一、气相色谱顶空法测定头孢曲松钠中有机溶剂的残留（论文文献综述）
吴倩[1]（2019）在《药品包装材料和容器质量控制标准研究》文中研究说明新型口服液体药用硬片是继聚氯乙烯/聚乙烯液体药用复合硬片用于液体药物软包装基础上,在液体药物制剂包装容器中开发出来的一种新一代的复合硬片软包装产品,通过国家药品监督管理局药品审批中心查询获批准的文号有13家。目前2015年版《国家药包材标准》中未收载有关口服液体制剂用软包装产品的质量标准。而对新型口服液体药用硬片的质量标准及安全性研究的也比较欠缺,因此亟待掌握新型口服液体药用硬片安全性,建立其科学有效地质量标准和安全性评价方法,对口服液体软包装类产品的开发与研究有着指导意义。注射用冷冻干燥用卤化丁基橡胶塞是在注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞发展而来,用于冻干制剂的密封和储存。冻干制剂具有较强的引湿性,胶塞中的残余水分会影响冻干制剂的储存和使用。目前国内未收载有关胶塞水分的测定标准,而通过国家药品监督管理局药品审批中心查询,获批准的冻干胶塞多至53家,因此亟需对冻干胶塞中的残余水分进行质量控制。本文主要对新型口服液体药用硬片安全性和冻干胶塞的残余水分进行研究,主要结论如下:1.在对新型口服液体药用硬片中残留溶剂的顶空气相测定方法的研究中,采用HP-INNOWAX色谱柱,进样口温度为200℃,FID温度为220℃,采用分流进样,分流比为10:1;氮气流量为2 mL·min-1,氢气流量为40 mL·min-1,空气流量为400 mL/min;升温程序:初始温度50℃°,保持5 min,以10℃/min升温至150℃,保持5 min。顶空最佳平衡温度为100℃,最佳平衡时间为60 min。在此条件下,12种残留溶剂在0.0036μg·mL-15.5488μg·mL-1线性范围内良好,相关系数均大于0.9949,定量限为0.0036μg·mL-10.6936μg·mL-1,加标回收率在83.31%106.55%之间,RSD在1.98%9.06%之间。本方法用于检测新型口服液体药用硬片中的溶剂残留量,分析速度快、分离效果好。2.在对新型口服液体药用硬片中乙二醇和二甘醇的气相色谱测定方法的研究中,得到结论:回流提取法能够有效提取出乙二醇和二甘醇,最佳回流温度为100℃,最佳回流时间为4小时。采用HP-INNOWAX色谱柱,通过对气相条件的优化,选择脉冲不分流进样:脉冲压力为10 psi,不分流时间为0.75 min,吹扫流量为60 mL·min-1;升温程序:初始温度45℃保持1 min,以50℃·min-1升温至230℃,保持13 min;进样口温度230℃,检测器温度260℃;H2流量40 mL·min-1,N2流量39 mL·min-1;空气流量450 mL·min-1。在此条件下,乙二醇和二甘醇的线性方程分别为YEG=3689.8X+2.24,YDEG=4053.2X+3.02;相关系数分别为0.9996,0.9934,样品的加标回收率分别为92.21%、99.15%,相对标准偏差为3.85%、4.76%。本方法适用于检测新型口服液体药用硬片中痕量乙二醇和二甘醇,该方法分离效果好、灵敏度高。3、实验比较了新型口服液体药用硬片中乙二醇和二甘醇在不同极性模拟液中的迁移情况,选择水、65%乙醇和正己烷作为模拟液,发现乙二醇和二甘醇易在强级性水模拟液中发生迁移。4、干燥法与卡尔费休法测定胶塞残余水分时,发现干燥法加热6小时的结果与卡尔费休法测定结果相当,建议将干燥法加热6小时后的结果作为冻干胶塞残余水分值,对20批胶塞测定时发现冻干胶塞中的残余水分失重比例均小于0.5%,建议将残余水分限度控制为不超过0.5%。对于干燥法与卡尔费休法结果不相同的,以卡尔费休法测定结果为准。
徐彤彤[2]（2019）在《MELC法分离多组分抗生素的研究及在牛奶检测中的应用》文中研究指明头孢菌素类抗生素常用于控制和预防动物感染性疾病。因其在动物源性食品中的残留会给人体带来健康损害,许多国家对头孢菌素类药物的食品残留和使用进行了严格的监控,因此建立一种简便快速的检测方法十分必要。本文利用微乳液相色谱法低成本、可变参数多和适用样品多的优点,建立一种能够同时分离检测多种头孢菌素的新方法,并成功将其应用于牛奶样品的检测中。此外还研究了头孢菌素在微乳液相色谱中的保留规律,构建了一个能够预测其保留行为的预测模型,为相关研究打下了基础。正文主要分为以下三个部分进行阐述:第一章:概述了头孢菌素类抗生素的性质,介绍了动物源性食品中检测抗生素残留的方法,简单阐述了微乳液相色谱的原理与应用,对样品前处理方法也进行了总结归纳,此外还描述了定量结构性质关系的构建方法。第二、三章:分别用3.0%（w/w）十二烷基硫酸钠-6.0%（w/w）正丁醇-0.8%（w/w）正辛醇-90.2%（w/w）水（pH3.0）和5.0%（w/w）聚氧乙烯月桂醇醚-6.6%（w/w）正丁醇-0.8%（w/w）正辛醇-86.6%（w/w）水（pH3.0）作为初始流动相,通过考察微乳流动相的组成成分,确定最优流动相的组成。同时对食品样品的前处理方法进行了选择优化。最后进行方法学验证,结果表明该方法有效。第四章:研究了头孢菌素类抗生素在微乳液相色谱中的保留规律,通过对微乳流动相组成成分进行单因素考察,构建了正辛醇-水分配系数与药物保留因子的线性关系模型。然后引入参数,确定最佳预测模型。
王茉莉[3]（2017）在《替卡西林钠及其制剂的质量控制方法与药物动力学研究》文中研究指明替卡西林是一种新的噻烯羧基青霉素,为半合成的抗假单胞菌青霉素,其抗菌谱和药理学特性与羧苄西林类似,通过干扰粘肽交叉联结而影响细菌细胞壁的合成,引起细胞壁的缺陷或薄弱,导致细菌畸形,继以迅速溶解死亡,从而达抗菌作用。替卡西林对革兰氏阳性菌的抑菌作用低于青霉素G;对革兰氏阴性菌的抑菌作用较羧苄西林强数倍。铜绿假单胞菌易对本品耐药。由于革兰阳性菌和阴性菌都能产生β-内酰胺酶,此类酶能在青霉素类药物作用于病原体之前发挥作用并将其破坏,从而降低其疗效。克拉维酸钾对多种β-内酰胺酶均是一种强有力的抑制剂,因此,它与替卡西林钠组成的复合剂型注射用替卡西林钠克拉维酸钾,抗菌活性更强,抗菌谱更广。该制剂是由葛兰素史克公司最早研制成功的,商品名为泰门汀。近年来,有文献报道该制剂对治疗老年社区获得性肺炎（CAP）有明显的疗效,而且非发酵菌（NFGNB）对其耐药性也低。目前,《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2015年版中未收载该品种的原料药及制剂,现行标准均为企业由国家食品药品监督管理局批准的申报药品标准,而且各企业的质量标准在项目设置和限度规定上都存在一些问题,不能有效控制产品的质量。本研究首先建立了同时测定替卡西林钠及其制剂中主成分及有关物质含量的HPLC分析方法,该方法的应用可对替卡西林钠及其制剂中杂质的加以严格控制,对主成分的含量进行准确可靠地检测,充分提高了该药品的质量控制水平;建立了HPSEC法测定替卡西林钠及其制剂中高分子化合物的含量,该方法对严格控制β-内酰胺类抗生素中高分子化合物的含量有着重要的意义;还建立了同时测定样品中7种残留溶剂的GC分析方法,并采用GC-MS的分析方法对其它未知挥发性杂质进行结构鉴定及含量测定;比较了不同替卡西林钠原料药来源（即不同R、S比例的替卡西林）的替卡西林制剂在抗菌活性和急性毒性方面的差异;本研究还建立了灵敏度高,专属性强,分析速度快的UPLC-ESI-MS/MS法同时测定大鼠血浆样品中的主成分的含量,并将该方法应用于大鼠静脉注射给药后的药物动力学研究,为注射用替卡西林钠克拉维酸钾的临床应用提供了新的参考依据。第一部分HPLC法同时测定替卡西林钠及其制剂中的主成分及有关物质的含量目的:建立同时测定替卡西林钠及注射用替卡西林钠克拉维酸钾中主成分及有关物质的HPLC方法。对2家生产企业的6批替卡西林钠和4家生产企业的12批注射用替卡西林钠克拉维酸钾中主成分及有关物质的含量进行测定;对8家生产企业共37批次抽验样品注射用替卡西林钠克拉维酸钾制剂的质量进行考察,并对其检测结果进行分析和评价。方法:采用Waters XBridgeTM C18（4.6 mm×250 mm,5μm）色谱柱;有关物质检查以0.01 mol/L磷酸氢二铵溶液（p H 7.0）为流动相A,0.01 mol/L磷酸氢二铵溶液（p H 7.0）-甲醇（50:50）为流动相B,梯度洗脱;含量测定以0.01 mol/L磷酸氢二铵溶液（用磷酸调节p H值至7.0）-甲醇（80:20）为流动相,等度洗脱;流速为1.0 m L/min;检测波长为220nm;柱温为30℃。结果:有关物质检查中的梯度洗脱法具有更强的分析杂质的能力,样品中各成分的分离度及检测灵敏度均满足有关物质测定要求。替卡西林杂质A及破坏条件下产生的降解杂质峰与主成分峰分离较好;替卡西林在19.521561.76μg/m L浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系（r2=0.9999）;克拉维酸在1.22121.79μg/m L浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系（r2=0.9998）;替卡西林与克拉维酸的平均加样回收率均为99.8%,相对标准偏差（RSD）分别为0.4%、0.7%（n=9）。替卡西林的检测限（LOD）为0.24μg/m L,克拉维酸的检测限（LOD）为0.19μg/m L;替卡西林杂质A、其它最大杂质和总杂质含量的重复性的RSD均小于1.0%;替卡西林和克拉维酸的日内、日间精密度的RSD均小于1.1%;供试品溶液于12 h内低温条件下比较稳定,但在室温条件下稳定性差。原料药与制剂样品中替卡西林杂质A的含量均小于1.5%,最大单一杂质的含量均小于2.0%,总杂质的含量均小于4.0%。替卡西林和克拉维酸的含量按无水物计算,替卡西林含量测定结果分布于79.7%85.4%之间,克拉维酸含量测定结果分布于5.1%5.8%。结论:本研究建立了HPLC法测定替卡西林钠及其注射用替卡西林钠克拉维酸钾中主成分及有关物质的含量,该方法灵敏度高、专属性强、重现性好,可用于替卡西林钠及其制剂的质量控制。第二部分HPSEC法分离测定替卡西林钠及其制剂中的高分子化合物目的:建立高效分子排阻色谱（HPSEC）法测定替卡西林钠及其制剂中的高分子化合物的分离分析方法。应用该法对2家生产企业的6批替卡西林钠原料药和4家生产企业的12批注射用替卡西林钠克拉维酸钾中的高分子化合物进行测定。对8家生产企业37批次抽验样品注射用替卡西林钠克拉维酸钾制剂的质量进行评价,并其结果进行统计学分析。方法:采用TSKGEL G2500PWXL凝胶色谱柱（300 mm×7.8 mm,5μm）;流动相为p H7.0的0.05 mol/L磷酸盐缓冲液[取0.05 mol/L磷酸氢二钠溶液-0.05 mol/L磷酸二氢钠溶液（61:39）];流速为0.6 m L/min;检测波长为230 nm;柱温为室温。通过化学反应方法对高分子化合物进行验证,采用柱切换技术将凝胶色谱峰在反相色谱系统中进行定位,并与Sephadex G-10凝胶色谱柱所测定的高分子化合物进行定性比较,来判定方法的可行性。结果:替卡西林与其高分子化合物的色谱峰可达到基线分离（分离度为2.27）,高分子化合物峰的理论板数为6000左右且对称性良好（对称性为0.90）,分析时间短,20 min内即可完成。替卡西林浓度在0.5040.16μg/m L范围内,与峰面积呈良好的线性关系（r=0.9999,n=7）;LOQ为3.60μg/m L,LOD为1.15μg/m L;日内、日间精密度的RSD均小于3.5%。通过化学反应方法、柱切换技术验证并确定了该杂质,与Sephadex G-10凝胶色谱柱所测定高分子化合物的方法相比,本研究所使用的TSKGEL G2500PWXL凝胶色谱柱可实现更高的柱效和更快的分析速度。结论:本研究建立了使用TSKGEL G2500PWXL凝胶色谱柱对替卡西林钠及其制剂中的高分子化合物进行检测。该方法操作简单,专属性强,灵敏度高,可以用于β-内酰胺类抗生素中高分子化合物的控制,对减少该类药品的在临床上的过敏反应具有十分重要的意义。第三部分采用GC和GC-MS法同时测定替卡西林钠及其制剂中的挥发性杂质目的:建立顶空气相色谱法同时测定替卡西林钠及其制剂中的甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯等7种残留溶剂的含量,并采用气相色谱-质谱联用技术,结合质谱数据检索对样品中的未知挥发性杂质进行结构鉴定及含量测定。方法:GC条件:色谱柱为DB-624毛细管柱（30 m×0.25 mm,1.40μm）;柱温采用程序升温:40℃保持5 min,以10℃/min的速率升至200℃,保持4 min;氢火焰离子化检测器（FID）,检测器温度250℃;分流进样,分流比:10:1;进样口温度:200℃;载气:氮气,流速:5.0 m L/min;顶空进样,平衡温度:85℃,平衡时间:30 min。GC-MS条件:色谱条件:除载气为氦气（He）、流速为1.0 m L/min外,其余条件同GC条件。质谱条件:离子源温度:230℃;传输线温度:250℃;接口温度:230℃;溶剂切割时间:4 min;四极杆温度150℃;采用电子轰击离子化（EI源）;电离方式:电子能量70 e V;扫描方式:Full scan;扫描范围:m/z 30500;检测时间:3.0025.00 min。结果:7种残留溶剂之间的分离度良好,理论板数分别以其待测成分的色谱峰计算均不低于5000;甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯的线性范围分别为1.53610.24μg/m L、2.551020.76μg/m L、2.551020.96μg/m L、2.561014.96μg/m L、2.531013.24μg/m L、0.86342.72μg/m L、2.571026.76μg/m L（r2≥0.9983）;平均回收率为89.2%105.4%,RSD在2.2%4.5%之间;LOQ≤2.57μg/m L;精密度的RSD≤2.3%;供试品溶液在12 h内稳定性良好。2家生产企业的6批原料药与4家生产企业的12批制剂中7种有机溶剂的残留量均符合《中国药典》2015年版中对残留溶剂限量的相关规定。生产企业C与生产企业F、生产企业D与生产企业E的替卡西林钠原料药分别来源于同一家生产企业且生产工艺相同。通过对样品中未知挥发性杂质的检测结果分析,生产企业C与生产企业F的样品中含有乙酸丁酯,生产企业D与生产企业E的样品中含有正丁醇、乙酸丁酯、二氯甲烷和2-乙基己酸。结论:本研究建立了GC法同时测定替卡西林钠及其制剂中7种残留溶剂的含量,并采用GC-MS法对样品中未知挥发性杂质的结构进行鉴定及含量测定。该方法操作简便,准确度高,重现性好,在所考察的浓度范围内各组分线性关系良好,各色谱峰之间的分离度均符合要求。该方法为替卡西林钠及其制剂的质量控制提供了重要依据。第四部分两种原料来源的替卡西林制剂的抗菌活性及其急性毒性试验比较目的:建立抗生素微生物检定法中的浊度法测定替卡西林的抗菌活性,并考察两家不同原料来源的生产企业（替卡西林R、S异构体比例不同）的样品中替卡西林抗菌活性的高低。通过对小鼠进行急性毒性试验研究,比较两家不同原料来源的生产企业的样品间LD50范围的差异。方法:取金黄色葡萄球菌为实验菌悬液,浓度为2%3%;一剂量法是用p H 6.0磷酸盐缓冲液稀释成浓度为0.1,0.2,0.4,0.8,1.6 mg/L的标准溶液,供试品溶液浓度为0.4 mg/L,绘制标准曲线,根据标准曲线计算供试品的效价;或选择0.3 mg/L和0.6 mg/L为二剂量法测定浓度,计算供试品的效价。分别采用一剂量和二剂量法对替卡西林及其制剂中替卡西林的抗菌活性进行测定,并比较两种不同替卡西林R、S比例的注射用替卡西林钠克拉维酸钾的抗菌活性的高低。根据个体动物的体质量,依照0.4m L/10 g的注射体积/体质量比,小鼠接受的注射液剂量为4 g/kg体重,每只小鼠注射0.5 m L。对照组动物注射相同体积比的生理盐水。注射速度约为0.2 m L/90 s,单只动物的注射时间约为3 min。观察72 h内小鼠的生长及死亡情况,并用Bliss法计算半数致死量（LD50）,比较两种不同替卡西林R、S比例的注射用替卡西林钠克拉维酸钾的急性毒性的大小。结果:替卡西林浓度在0.11.6 mg/L范围内,吸光度值A与抗生素浓度的对数成良好的线性关系,相关系数r2=0.9996;平均回收率为98.1%,RSD为1.3%;日内、日间精密度的RSD分别为0.7%、1.1%。由替卡西林原料药及制剂的效价测定结果显示,生产企业C中替卡西林的效价值略高于生产企业D。依不同给药剂量经小鼠尾静脉注射注射用替卡西林钠克拉维酸钾后,与溶剂对照组动物相比,样品处理组动物会不同程度的出现异常反应、体质量下降和死亡的情况。LD50范围分别为:生产企业C为4.625.72 g/kg体重,生产企业D为3.424.30 g/kg体重。结论:该方法不仅适用于对替卡西林原料药抗菌活性的考察和急性毒性的研究,还可以对来自不同生产企业、含有不同替卡西林R、S比例的注射用替卡西林钠克拉维酸钾的抗菌活性和急性毒性进行比较,为临床安全用药提供了参考依据。第五部分UPLC-ESI-MS/MS法测定大鼠静脉注射替卡西林制剂后血浆中的主成分及药物动力学研究目的:建立一种同时测定大鼠血浆中替卡西林和克拉维酸该2种主成分含量的UPLC-ESI-MS/MS方法,成功的应用于大鼠静脉注射给予注射用替卡西林钠克拉维酸钾后血浆中替卡西林R、S异构体和克拉维酸的药物动力学研究,并建立其药-时曲线,阐明药动学参数与特征。方法:大鼠静脉注射给予注射用替卡西林钠克拉维酸钾（500 mg/kg）后,分别于给药后0.08,0.25,0.5,0.75,1,2,4,6,9,12,18,24和48 h眼内眦静脉丛取血,制备血浆样品,采用乙腈直接沉淀蛋白法进行样品预处理,甲苯磺丁脲为内标。色谱柱为Waters ACQUITY BEH C18柱（50 mm×2.1 mm,1.7mm）;柱温为30℃;流动相为A（0.1%甲酸水溶液,v/v）-B（0.1%甲酸乙腈溶液,v/v）,采用梯度洗脱方式,梯度洗脱程序如下:0.0-1.00 min,80%-10%A;1.00-1.20 min,10%A等度洗脱;1.20-1.21min,10%-80%A;1.21-1.50 min,80%A等度洗脱。每次进样前预平衡1 min。流速为0.6 m L/min。色谱柱后溶液无分流,全部进入离子源,总体分析时间3 min,进样量2μL。质谱条件:电喷雾离子源（ESI源）,Step Wave?离子源,离子源温度（Source Temp）为150℃,毛细管（Capillary）电压为2.0 k V,离子源补偿电压（Source Offset）为50 V,脱溶剂气温度（Desolvation Temp）为500℃,脱溶剂气（Desolvation）流量为800 L/Hr,锥孔气（Cone）流量为150 L/Hr,雾化气（Nebuliser）压力我7.0 Bar,接口处加热,采用多反应监测模式（MRM）。待测化合物和内标物的监测离子对分别为:替卡西林R（m/z 385.2/160.2）、替卡西林S（m/z385.2/204.2）、克拉维酸m/z 197.9/136.0和甲苯磺丁脲m/z 271.1/91.1。结果:血浆中替卡西林R（m/z 385.2/160.2）在30-10000 ng/m L范围内,线性关系良好（r2=0.9967）,替卡西林S（m/z 385.2/204.2）在1010000 ng/m L范围内,线性关系良好（r2=0.9961）,克拉维酸在3010000 ng/m L范围内,线性关系良好（r2=0.9981）,最低定量限（LLOQ）≤10.0 ng/m L。日内、日间精密度的RSD均小于4.3%,相对误差（RE）为-4.7%5.0%。平均提取回收率为86.9%96.4%。大鼠静脉注射注射用替卡西林钠克拉维酸钾后,血浆中替卡西林两差向异构体和克拉维酸等待测成分在大鼠体内的药物动力学药-时曲线有所差异。总体来说,大鼠静脉注射注射用替卡西林钠克拉维酸钾后,替卡西林两差向异构体和克拉维酸在体内吸收均较迅速,替卡西林（m/z 385.2/204.2）和克拉维酸具有相近的消除速率。替卡西林（m/z 385.2/160.2）的消除速率较慢。结论:本研究建立了UPLC-ESI-MS/MS法同时测定大鼠血浆中替卡西林和克拉维酸的含量,并应用于替卡西林制剂中2种主成分在大鼠体内的药物动力学研究。该方法操作简单快速、专属性强、灵敏度高,对该制剂的体内定量分析具有重要意义,且有益于其临床应用。
赵翠丽[4]（2016）在《气相色谱法在药物残留溶剂测定中的应用研究》文中进行了进一步梳理药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中,以及在制剂制备过程中使用的,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药品制备环节中,选择适当的溶剂可提高合成原料药产量或改变药物的性质,如晶型、纯度、溶解度等。因此有机溶剂是合成反应中必不可少、非常关键的因素。药品残留溶剂没有疗效,它的存在具有潜在性的药物毒性危险,例如苯就是一种能引发白血病的致癌物,它会导致很多类型的血癌或血液的原发性癌症。国际医药界和管理部门逐渐重视药品中的残留溶剂,从ICH及各国历版药典对残留溶剂检测方法的修订内容来看,需要控制的有机溶剂种类从最初的几种发展为现在的几十种,《中国药典》2010年版和2015年版明显增加了残留溶剂的质量要求。气相色谱法具有灵敏度高、选择性好的特点,可以分析复杂的样品,是分析药品中的残留溶剂最为合适的方法。气相色谱分为:直接进样气相色谱、顶空气相色谱和固相微萃取气相色谱。《中国药典》2010年版和2015年版中多种原料增加了残留溶剂检查项目,同时,多种残留溶剂的检验方法相近或相同。本文考察了十五种抗生素药品生产工艺中经常使用的原材料、有机溶剂,并根据药典各品种正文项下列入的残留溶剂的种类,明确了常用的需测定控制的残留溶剂共17种。本文采用顶空气相色谱法首次建立一个统一高效的残留溶剂测定方法,在同一色谱条件下,可以同时测定多个抗生素药品中多种残留溶剂,用于企业实验室日常内控检验中,该方法预计可以将工作效率提高30%以上,同时减少人力、仪器购买资金的投入,为抗生素制药企业大大降低检验成本。本文采用气相色谱法,建立了阿莫西林中残留N,N-二甲基乙酰胺的分析方法;建立了头孢米诺钠中残留三氯甲烷的分析方法;建立了岩藻黄质中残留乙醇与乙酸乙酯的分析方法。实现了对多种药物残留溶剂的高灵敏度测定。第一部分 药品残留溶剂检验方法的建立与研究目的:建立一个气相顶空色谱法,可以同时检测多个药品中的多种残留溶剂（甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酯、吡啶、甲苯、四氢呋喃、正丙醇、正丁醇、乙醚、环己烷、甲基异丁基酮）。方法:以顶空气相色谱法,选择不同极性的毛细管柱,分别考察了极性色谱柱HP-FFAP、中极性色谱柱DB-624及非极性色谱柱HP-1三种色谱柱对17种残留溶剂的分离效果,对比内标法、外标法两种定量方式的可行性,筛选出HP-1为色谱柱,外标法,建立顶空气相色谱法,采用FID检测器,对十五种药品中的15种残留溶剂进行测定。结果:在上述色谱条件下,15种残留溶剂可以有效分离,经过方法学验证,在浓度范围内线性良好（r均大于0.99）,回收率均在80%120%之间,RSD均小于10%。结论:该方法快速、准确、专属性强,适用于同一个色谱条件下同时测定多个药品中多种残留溶剂,提高检测效率。第二部分 阿莫西林中残留N,N-二甲基乙酰胺检验方法的建立目的:选择合适的进样方式,及适合不溶于水药物阿莫西林的溶解介质,采用气相色谱法测定该原料药中高沸点有机溶剂N,N-二甲基乙酰胺残留量。方法:以气相色谱法,对比顶空进样和液体直接进样两种进样方式,考察阿莫西林以及N,N-二甲基乙酰胺在水、甲醇、乙酸乙酯中的溶解性,筛选出合适的进样方式和溶解介质,采用DB-WAX毛细管柱,FID检测器,测定药品中残留N,N-二甲基乙酰胺的含量。结果:选用甲醇为溶解介质,用适量甲醇浸泡待测样品30min,以使样品中的N,N-二甲基乙酰胺完全浸出,再以3000转/分的速度离心约20min,取上清夜,做为待测溶液。以液体直接进样方式进行分析。所建毛细管气相色谱法经方法学验证:被测组分线性良好,相关系数为r=0.9995,回收率为99.4%,RSD为1.0%。三批样品中N,N-二甲基乙酰胺最大残留量为0.024%。结论:N,N-二甲基乙酰胺能溶于甲醇,以甲醇作为萃取溶剂。所建立的气相色谱法灵敏度高、专属性强,适于阿莫西林中残留N,N-二甲基乙酰胺的限度检测。第三部分 头孢米诺钠中残留三氯甲烷检验方法的建立目的:选择合适的溶剂介质,利用毛细管气相色谱法,实现对头孢米诺钠中易挥发性有机溶剂三氯甲烷的高灵敏度测定。方法:对比水、甲醇、二甲基亚砜对三氯甲烷的溶解性,并根据被检测药物的溶解性,选择适合的溶剂介质。用DB-624毛细管柱和FID检测器检,顶空进样法检测头孢米诺钠中残留三氯甲烷。结果:称取三氯甲烷约150mg,放入装有少许甲醇的50 mL量瓶中,用甲醇定容至刻度,作为对照品储备液。精密量取4μl对照品储备液,加入装有2ml纯化水的20ml顶空瓶中,作为对照品溶液。以纯化水为溶解介质制备供试品溶液。所建毛细管气相色谱法经方法学验证:被测组分线性良好,相关系数为r=0.9995,回收率为95.0%,RSD为1.1%。三批样品中三氯甲烷最大残留量为0.0012%。结论:先用甲醇将三氯甲烷溶解,制备对照品储备液。然后吸取微量对照品储备液溶于纯化水中,制备对照品溶液。所建立的顶空气相色谱法灵敏度高、专属性强,适于头孢米诺钠中三氯甲烷的限度检测。第四部分 岩藻黄质中残留溶剂检验方法的建立目的:建立顶空毛细管气相色谱法测定岩藻黄质中残留溶剂。方法:采用HP-1毛细管柱和FID检测器检测。采用程序升温:柱温40℃保持5min,以10℃/min升至150℃,保持2min;检测器温度250℃;进样口温度200℃;顶空进样测定。结果:在上述色谱条件下,所建立的检测方法经验证:各组分线性关系良好,乙醇相关系数0.9998,乙酸乙酯相关系数0.9999,均大于0.99。乙醇回收率为95.8%,RSD%为2.9%,乙酸乙酯回收率为95.6%,RSD%为2.1%。三批样品中乙醇未检出,乙酸乙酯残留量分别为0.0051%、0.0047%、0.0042%。结论:该方法灵敏度高、专属性强,顶空气相色谱法可减少药物对色谱柱的污染,适于岩藻黄质中残留溶剂的限度检测。
魏永红,冯翎,宋世丘[5]（2016）在《顶空气相色谱法测定头孢曲松钠中三乙胺残留量》文中研究说明目的:建立顶空气相色谱法测定头孢曲松钠原料药中三乙胺残留量的方法。方法:以氢氧化钠溶液为溶剂,采用顶空毛细管气相色谱法,用DB-624毛细管柱进行梯度升温方式分离,以氮气为载气,氢火焰离子化检测器测定三乙胺残留量。结果:在上述色谱条件下三乙胺质量浓度在考察范围内与峰面积具有良好的线性关系（R2=0.999）,平均回收率为98%105%,精密度RSD均<5%,最低检测限为0.03μg/ml,定量限为0.15μg/ml。结论:本法简单、灵敏、准确,适用于头孢曲松钠中三乙胺残留量的测定。
郑超[6]（2012）在《基于sHS-GC技术的高灵敏度药物有机溶剂残留分析研究》文中指出药物有机残留溶剂是指在原料药或辅料的生产以及药品制备过程中使用，但很难完全除去的挥发性有机化合物（VOCs）。大部分残留有机溶剂对人体都呈现不同程度的毒性，因此必须对药物中残留有机溶剂的种类和含量进行控制。各国药典均对有机溶剂残留的控制进行了明确规定，提高药物有机溶剂残留的分析检测灵敏度是药物分析研究领域的重要课题。本论文基于静态顶空气相色谱分析（sHS-GC，Static Headspace Gas ChromatographyAnalysis）技术，就提高药物中有机残留溶剂的分析灵敏度进行了系统研究。针对欧洲药典关于残留溶剂检查的方法无法检出二甲基亚砜（DMSO）等低蒸汽压、高沸点、难挥发性有机溶剂残留，以及采用常规有机溶媒分析药物有机溶剂残留灵敏度过低的问题，建立了二甲基亚砜（DMSO）、N，N－二甲基甲酰胺（DMF）、N，N－二甲基乙酰胺（DMA）、苯甲醇（BA）等低蒸汽压、高沸点、难挥发性有机溶剂残留的分析检测方法，并以制药中常用的多种常规有机溶剂残留为研究对象，就提高其静态顶空气相色谱分析灵敏度进行了系统研究。论文主要研究内容及结论如下：①基于静态顶空气相色谱分析的气液（固）相比理论，保持顶空瓶中待测分析物的量恒定，考察了顶空分析中液相体积对顶空灵敏度的影响。发现顶空瓶中液相体积对分析灵敏度有较大影响，顶空分析液相体积越小，待测分析物在液相中的分配系数越小，分析物的峰面积响应越大，分析灵敏度越高。在考察的液相体积范围内，液相体积为1mL时的分析灵敏度约为6mL时的4倍。②基于待测分析物在液相和气相中的分配系数理论，采用欧洲药典的残留溶剂分析方法，对分析溶媒进行了筛选，分别研究了水、N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺、1，3－二甲基咪唑啉酮、苯甲醇、正辛醇等溶媒测定DMSO溶剂残留的分析结果，并引入液体石蜡作为溶媒对DMSO残留进行了分析。研究发现，只有液体石蜡作为溶媒成功检测到了ICH规定限度的DMSO溶剂残留，其他溶剂作为溶媒则无法检出。因此液体石蜡作为一种新型溶媒，对分析DMSO等低蒸汽压、高沸点、难挥发性有机溶剂残留提供了新思路。③对sHS-GC相关参数对DMSO分析灵敏度的影响进行了研究，确定了最佳顶空平衡温度、平衡时间、加压时间以及进样时间分别为160°C、10min、1.0min、0.08min。对气相升温程序进行了研究，优化结果为初始温度140°C，初始温度持续时间为5min，升温幅度为6°C/min，中间温度为165°C，中间温度持续时间为10min。与欧洲药典规定的sHS-GC参数相比较，参数优化后的DMSO残留溶剂分析灵敏度提高了10倍，分析时间缩短为原来的1/6，提高了分析效率。④对分析方法进行了验证，结果表明方法具有良好的专属性、线性（r>0.9996）和较高的精密度（RSD（%）<3.0），试验回收率在95－105％之间，具有较高的准确度，用信噪比和回归曲线法确定了DMSO的sHS-GC分析检测限和定量限分别为1.0ppm和3.0ppm左右。将该方法成功应用于新型药物包衣材料Kollicoat IR样品中DMSO残留的分析检测，分别使用外标法和标准添加法两种定量方法测定，分析结果十分接近，分别为4640ppm和4750ppm。采用该分析方法对多个不同批次的Kollicoat IR样品进行了测定，DMSO残留量均在ICH限度要求之内。采用液体石蜡作为溶媒对局部治疗用药RadoSalil样品中的挥发性成分进行了sHS-GC分析，有效检出了药物中的挥发性成分，印证了液体石蜡可作为溶媒分析部分药物中的挥发性有机化合物。⑤将研究结果进一步应用于除DMSO外的其他低蒸汽压、高沸点、难挥发性有机溶剂残留的分析。采用该方法使用不同的sHS-GC仪器对DMF、DMA及BA三种有机溶剂残留进行了分析测定，结果显示该分析方法高灵敏度、高选择性地检出了三种有机溶剂残留。对该分析方法进行了验证，结果表明该分析具有良好的专属性、线性（r>0.9996）、精密度（溶剂峰保留时间和峰面积的RSD（%）值分别为0.5和小于4.0），DMF、DMA的分析检测限和定量限分别为0.3ppm和1.0ppm左右，BA的分析检测限和定量限分别为1.0ppm和3.0ppm左右。⑥对制药中常用的18种常规有机溶剂残留的sHS-GC分析进行了研究，系统研究了有机溶媒DMF、DMA以及DMSO等与水形成的混合溶媒对顶空分析灵敏度的影响，研究了顶空分析中液相体积以及溶媒离子强度等因素对常规有机溶剂残留分析灵敏度的影响。研究发现有机溶媒与水以合适的比例混合后可显着提高分析灵敏度，增加溶媒的离子强度以及较低的液相体积也可显着提高分析灵敏度，并对18种常规有机溶剂残留分析的线性、范围及分析精密度进行了研究。研究结果可使待分析样品的使用量减少，也减少了有机溶剂的使用量，既对环境友好又节约分析成本。综上，本论文针对药物有机溶剂残留分析的热点问题展开研究，以提高残留溶剂的sHS-GC分析检测灵敏度为研究目标，对低蒸汽压、高沸点、难挥发性、高极性的特定有机残留溶剂以及制药中常用的常规有机溶剂残留的sHS-GC分析进行了系统研究，论文研究结论对药物有机溶剂残留的分析检测具有重要理论意义和应用价值。
冯翎,刘彦[7]（2009）在《顶空气相色谱法测定头孢曲松钠中有机溶剂残留量》文中研究表明目的建立顶空进样气相色谱法测定头孢曲松钠中5种有机溶剂残留量的方法。方法采用顶空进样气相色谱法、FID检测器,在6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为填料的毛细管柱上程序升温,载气为氮气,进样口温度180℃,检测器温度250℃。结果5种有机溶剂完全分离,在所考察的的范围内具有良好的线性,丙酮、乙腈、异丙醇、三乙胺、二氯甲烷的最低检出浓度分别为0.3、0.7、1.2、5、0.03μg/ml,精密度相对标准偏差值（RSD）均<6.0%,平均回收率为95%～109%。结论本方法简便,结果准确可靠,重复性好,可用于多种残留溶剂的同时测定。
何辉祥[8]（2009）在《气相色谱法同时测定头孢美唑钠中8种溶剂残留量》文中研究说明目的建立测定头孢美唑钠中多种溶剂残留量的气相色谱法。方法采用DB-624毛细管柱分离,FID检测器,程序升温,直接进样法。结果头孢美唑钠中丙酮、丁酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等8种残留溶剂组分完全分离,在所考察的浓度范围内具有良好的线性关系。平均加标回收率在81%108%之间,各组分最低检测浓度1050mg.kg-1。结论该法简便灵敏,结果准确可靠,适用于头孢美唑钠中多种有机溶剂残留量的同时测定。
郑树文[9]（2008）在《顶空大口径毛细管气相色谱法测定药物残留溶剂的应用》文中提出用顶空大口径毛细管气相色谱法测定药物中残留溶剂,分析速度快,操作简单、高效,被广泛应用于药物中残留溶剂的分析。本文通过建立原料药肝素钠、烟酸占替诺、福辛普利钠和盐酸头孢唑兰中残留溶剂分析测定方法,阐述了顶空进样一大口径毛细管气相色谱法检测药物中残留溶剂的应用,通过研究建立方法,探讨了顶空进样大口径毛细管气相色谱法应用开发和实际应用问题。主要研究结果如下:1)建立项空大口径毛细管气相色谱法检测肝素钠原料药中乙醇、丙酮、二氯甲烷和乙醚的残留量。方法:以水为溶剂,顶空进样,采用大口径毛细管柱。结果:各组分线性关系良好（相关系数分别为0.9989,0.9988,0.9916,0.9970）。检测限分别为0.14915μg/ml,0.019996μg/ml,0.04944μg/ml,0.005002μg/ml。回收率分别为105.3%,97.3%,100.0%,97.7%。结论:该方法灵敏、准确,适用于肝素钠原料药中丙酮、乙醇、二氯甲烷和乙醚的残留量检验。2)建立项空大口径毛细管气相色谱法检测烟酸占替诺原料药中丙酮、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯的残留量。方法:以水为溶剂,顶空进样,采用大口径毛细管柱。结果:各组分线性关系良好（相关系数分别为0.9970,0.9989,0.9961,0.9979）。检测限分别为0.04046μg/ml,0.20376μg/ml,0.02924μg/ml,0.01999μg/ml。回收率分别为99.6%,103.4%,98.7%,98.2%。结论:该方法灵敏、准确,适用于烟酸占替诺原料药中丙酮、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯的残留量检验。3)建立项空大口径毛细管气相色谱法检测福辛普利钠原料药中甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷和乙酸乙酯的残留量。方法:以水为溶剂,顶空进样,采用大口径毛细管柱。结果:各组分线性关系良好（相关系数分别为0.9956,0.9977,0.9977,0.9958,0.9961）。检测限分别为0.0597μg/ml,0.1015μg/ml,0.00834μg/ml,0.0125μg/ml,0.09984μg/ml。回收率分别为105.3%,97.7%,96.9%,103.8%,94.4%。结论:该方法灵敏、准确,适用于福辛普利钠原料药中甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷和乙酸乙酯的残留量的检验。4)建立顶空大口径毛细管气相色谱法检测盐酸头孢唑兰原料药中乙酸乙脂、异丙醇的残留量。方法:以DMF（N.N-二甲基甲酰胺）为溶剂,乙醇为内标。顶空进样,采用大口径毛细管柱。结果:各组分线性关系良好（相关系数分别为0.9999,1.0000）,检测限分别为2.0128μg/ml,2.0036μg/ml,回收率分别为100.7%,101.2%。结论:该方法灵敏、准确,适用于盐酸头孢唑兰原料药中乙酸乙脂、异丙醇的残留量检验。
刘丰华[10]（2008）在《药物中残留溶剂的检测研究》文中认为药物中的残留溶剂是指在原料药、辅料以及制剂过程中产生或使用,在工艺中难以除尽的有机挥发性化合物。残留溶剂不但没有疗效,而且具有毒性和致癌作用,逐渐引起国际医药界和管理部门的重视。药物中残留有机溶剂检测通常采用直接进样与顶空进样气相色谱法。顶空进样方式较为普遍,但很多药物热稳定性差、受热易分解,并且部分药物难溶于传统顶空溶剂,或所用顶空溶剂对待测组分具有较低的顶空效率,这部分药物中残留有机溶剂仍采用直接进样法测定。直接进样检测灵敏度低,同时溶剂和样品会干扰待测组分并污染色谱系统,而且药物受热分解产生的强保留物质有可能保留在色谱柱中,使色谱柱寿命缩短,当污染检测器时,则使基底和噪音增大,检测灵敏度下降,为色谱系统维护带来极大困难。本文研究了部分头孢类抗生素的热稳定性,以及其中热不稳定药物受热分解产物对残留药物检测的影响。并建立顶空毛细管气相色谱法测定头孢替坦二钠中丙酮、乙酸乙酯残留量。结果,某些头孢类抗生素受热均产生同种极性较大分解产物,且该分解产物在中等极性色谱柱上几乎不保留,可选用合适的毛细管气相色谱柱,使热降解物质与目标组分良好分离,避免对待测物的干扰。顶空进样方式与直接进样相比,可减少色谱系统污染,并且热降解产物不干扰测定情况下,可适当提高顶空温度,以提高检测灵敏度。本课题考察部分难溶性药物在不同溶剂中的溶解度,尤其是在新型绿色溶剂-离子液体中的溶解情况,同时考察不同顶空溶剂对残留有机溶剂的顶空富集效率,研究结果表明:室温离子液体对某些难溶性药物具有良好溶解性,且不同溶剂介质对药物中残留溶剂测定灵敏度有极大影响,尤其是离子液体,对被测组分具有良好顶空富集效率的同时又不会对色谱系统造成污染,是一种潜在的优良顶空溶剂。在以上研究基础上,选用合适顶空溶剂,采用顶空气相色铺法,实现部分难溶性药物中残留有机溶剂高灵敏度测定。对药品质量控制具有重要意义。一头孢替坦二钠中有机溶剂残留量的顶空毛细管气相色谱法测定目的:,建立适合于热不稳定头孢类药物中残留溶剂检测的顶空毛管气相色谱检测方法;并测定孢替坦二钠中丙酮、乙酸乙酯残留量。方法:以气相色谱法考察部分头孢类药物的热稳定性,尤其头孢替坦二钠在水、DMSO、离子液体-[bmim]BF4中的热稳定性,以及热分解产物对药物残留溶剂检测的影响,并以水为顶空溶剂,用DB-5毛细管柱和氢火焰检测器检测孢替坦二钠中残留溶剂。柱温50℃;FID温度150℃;进样口温度120℃。结果:三种头孢类药物受热均易分解,头孢替坦二钠分解产物在选用色谱条件下几乎不保留,与待测组分分离良好。方法学经验证,丙酮和乙酸乙酯分别在0.220268、0.210256μg/ml范围内线性关系良好（r均大于0.9995）,平均回收率分别为99.5%、99.7%,RSD分别为1.1%、0.3%。四批药品丙酮和乙酸乙酯的最高残留量分别为6.96×10-3μg/mg和5.12×10-3μg/mg。结论:三种头孢类药物受热均易分解,热降解产物在选用色谱条件下几乎不保留,不干扰待测组分测定,所建立顶空毛细管色谱法经方法学验证,灵敏度高,专属性强,可减少药物对色谱系统污染,适于头孢替坦二钠中丙酮、乙酸乙酯残留的测定。二顶空毛细管气相色谱法测定镭尼酸锶中有机溶剂残留量目的:选择对镭尼酸锶具有良好溶解性并适合做顶空溶剂的介质,建立顶空毛细管气相色谱法测定该药中乙醇,丙酮和苯3种有机溶剂残留量。方法:考察镭尼酸锶在EDTA-2Na溶液、磷酸溶液、[bmim]BF4中的溶解情况,以及随温度、酸碱度、时间对其溶解度的影响,筛选出对镭尼酸锶具有良好溶解性的溶剂做顶空介质;建立顶空毛细管气相色谱法,采用HP-5毛细管柱,氢火焰离子化检测器,正己烷作为内标,测定该药中残留有机溶剂。结果:选用2 mol/L的磷酸溶液在50℃对镭尼酸锶溶解度可达到105 mg/ml,对该药物具有较好的溶解度,能满足药物残留溶剂测定时溶解量的需求,适合作为顶空溶剂测定该药物中残留溶剂。所建立顶空毛细管气像色谱法经方法学验证:被测组分线性关系良好,相关系数均大于0.9994,乙醇、丙酮、苯平均回收率分别为98.5%、98.6%、97.6%;RSD分别为3.1%、3.7%、3.2%。三批样品中乙醇、苯均未检出,丙酮残留量分别为0.0026%、0.0034%、0.0022%（n=3）。结论:2 mol/L的磷酸溶液对镭尼酸锶具有良好溶解性,适合作为顶空溶剂,用于该药中残留有机溶剂的测定。所建立的顶空气相色谱法灵敏度高、专属性强,适于镭尼酸锶中痕量残留有机溶剂乙醇、丙酮、苯的限度检测。三离子液体[bmim]BF4为顶空溶剂静态顶空气相色谱法测定阿德福韦酯中有机溶剂残留量。目的:研究不同顶空溶剂对残留有机溶剂的顶空富集效率的影响,建立顶空毛细管气相色谱法测定阿德福韦酯中乙腈、二氯甲烷、氮基甲吡咯烷酮、甲苯、二甲基甲酰胺、正丁醚的残留量。方法:考察离子液体[bmim]BF4对阿德福韦酯的溶解情况,并以离子液体[bmim]BF4和DMSO分别为顶空溶剂,考察其对残留有机溶剂的顶空富集效率。采用DB-624毛细管柱和氢火焰检测器,进样口温度120℃;FID温度150℃。柱温采用程序升温:初温40℃,保持4 min,再以40℃/min的速率上升至120℃,维持10 min。样品在110℃下顶空平衡10 min,进样体积0.5 ml。结果:阿德福韦酯在离子液体中溶解良好,80℃顶空条件下,除DMF外,其他残留溶剂在[bmim]BF4中顶空富集效率要好于DMSO中,当顶空温度在100℃及以上时则所有待测溶剂在[bmim]BF4中顶空富集效率为佳。所建立色谱方法经验证:六种待测组分能良好分离,乙腈、二氯甲烷、氮基甲吡咯烷酮、甲苯、二甲基甲酰胺、正丁醚平均回收率分别为98.2、102、96.3、97.4、97.9、96.5%;RSD分别为2.1、1.9、4.6、3.1、4.9、2.7%。样品中甲苯残留量为6 ppm、正丁醚残留量为8 ppm,其他残留溶剂未检测出。而当以DMSO为顶空溶剂时同样条件下,各残留溶剂均未检出。结论:阿德福韦酯在离子液体中溶解良好,在110℃顶空条件下,待测残留有机溶剂在[bmim]BF4中顶空富集效率比在DMSO中要高23倍。对阿德福韦酯中残留溶剂检测,[bmim]BF4是更为理想的顶空溶剂。所用顶空色谱方法,专属性强、灵敏度高,适合阿德福韦酯中六种痕量残留有机溶剂的高灵敏度测定。四离子液体[bmim]BF4为顶空溶剂测定双膦酸类药物中的残留有机溶剂。目的:考察不同顶空溶剂对残留溶剂顶空富集效率影响,并根据被测药物的溶解性,选择合适顶空溶剂,建立毛细管顶空气相色谱法,实现难溶性药物双膦酸类药物中残留有机溶剂的高灵敏度检测。方法:通过考察不同条件下水、DMF、[bmim]BF4对双膦酸类药物的溶解性以及对药物中残留溶剂顶空富集效率。选择具有良好顶空理想性的溶剂做为顶空介质;采用DB-624毛细管柱,FID检测器,程序升温:初温50℃,保持初温4min,再以15℃/min的速率上升至110℃,维持5 min;进样口温度120℃;FID温度150℃。优化顶空条件,顶空进样测定。结果:依替膦酸钠、帕米膦酸钠、依斑膦酸钠在[bmim]BF4中溶解度为,480、80、75 mg/ml。在120℃下顶空平衡20 min,[bmim]BF4为顶空溶剂时,各残留溶剂顶空富集效率最大,是更为理想的顶空溶剂。所建立测定方法经验证:各被测组分线性关系良好,相关系数均大于0.9994,甲醇、乙醇、丙酮以及氯苯平均回收率分别为97.5%、98.3%、98.6%、97.1%;RSD分别为3.4%、2.7%、2.2%、3.7%。三批样品中甲醇、乙醇和氯苯均未检出,丙酮残留量分别为0.0046%、0.0037%、0.0032%（n=3）。结论:[bmim]BF4对帕米膦酸钠、依斑膦酸钠具有比水、DMF更好的溶解性,与其他顶空溶剂相比,[bmim]BF4能使待测残留溶剂达到更好富集效率;而且不会污染色谱系统,减少对待测物干扰,是理想的顶空溶剂。所建立的方法灵敏度高,专属性强。所测样品中仅依斑膦酸钠含有丙酮残留,远低于ICH规定限度。
二、气相色谱顶空法测定头孢曲松钠中有机溶剂的残留（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、气相色谱顶空法测定头孢曲松钠中有机溶剂的残留（论文提纲范文）
（1）药品包装材料和容器质量控制标准研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| abstract |
| 中英文缩写词表 |
| 第一章 引言 |
| 1 药品包装材料分类及安全问题 |
| 1.1 塑料类药品接触材料 |
| 1.2 橡胶类药品包装材料 |
| 1.3 玻璃类药品包装材料 |
| 2 药品包装材料中有害物质的分析方法 |
| 2.1 气相色谱法 |
| 2.2 高效液相色谱法 |
| 2.3 气相色谱/质谱联用法 |
| 2.4 液相色谱/质谱联用法 |
| 3 选题依据与课题设计思路 |
| 3.1 选题依据 |
| 3.2 课题设计思路 |
| 第二章 新型口服液体药用硬片的安全性质量标准研究 |
| 第一节 残留溶剂的测定方法研究 |
| 1 实验部分 |
| 1.1 主要试剂与仪器 |
| 1.2 样品采集与存放 |
| 1.3 色谱条件 |
| 1.4 标准曲线的配制 |
| 1.5 重复性试验 |
| 1.6 精密度试验 |
| 1.7 回收率试验 |
| 1.8 样品分析 |
| 2 结果与讨论 |
| 2.1 色谱条件的优化 |
| 2.2 标准曲线和检出限 |
| 2.3 重复性 |
| 2.4 精密度 |
| 2.5 回收率 |
| 2.6 样品测定 |
| 3 小结 |
| 第二节 降解产物残留量测定及其迁移试验研究 |
| 1 实验部分 |
| 1.1 主要试剂与仪器 |
| 1.2 萃取条件 |
| 1.3 色谱条件 |
| 1.4 标准曲线的配制 |
| 1.5 重复性实验 |
| 1.6 精密度实验 |
| 1.7 回收率实验 |
| 1.8 稳定性实验 |
| 1.9 样品含量测定 |
| 1.10 迁移实验 |
| 2 结果与讨论 |
| 2.1 萃取剂的选择 |
| 2.2 萃取方法的考察 |
| 2.3 色谱条件的优化 |
| 2.4 标准曲线和检出限 |
| 2.5 重复性 |
| 2.6 精密度 |
| 2.7 回收率 |
| 2.8 稳定性 |
| 2.9 样品测定 |
| 2.10 迁移实验结果 |
| 3 小结 |
| 第三章 注射用冷冻干燥用卤化丁基橡胶塞残留水分测定方法研究 |
| 1 实验部分 |
| 1.1 主要试剂与仪器 |
| 1.2 样品采集与存放 |
| 1.3 胶塞前处理 |
| 1.4 卡尔费休法 |
| 1.5 干燥法 |
| 2 结果与讨论 |
| 2.1 胶塞前处理的考察 |
| 2.2 卡尔费休法方法学考察 |
| 2.3 两种方法的比较 |
| 3 小结 |
| 第四章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 答辩委员会名单 |
（2）MELC法分离多组分抗生素的研究及在牛奶检测中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 引言 |
| 1.1 头孢菌素概述 |
| 1.2 抗生素残留在动物源性食品中的检测方法 |
| 1.2.1 微生物检测法 |
| 1.2.2 免疫化学法 |
| 1.2.3 理化检测法 |
| 1.3 微乳液相色谱 |
| 1.3.1 微乳液相色谱的组成和分类 |
| 1.3.2 O/W型微乳液 |
| 1.3.3 保留机制 |
| 1.3.4 表面活性剂的影响 |
| 1.3.5 助表面活性剂的影响 |
| 1.3.6 油相的影响 |
| 1.3.7 pH值的影响 |
| 1.3.8 优点及应用 |
| 1.4 样品前处理的方法 |
| 1.4.1 液-液萃取 |
| 1.4.2 QuEChERS |
| 1.4.3 固相萃取 |
| 1.4.4 其他方法 |
| 1.5 药物色谱保留行为的预测 |
| 1.6 立题目的 |
| 第二章 SDS-MELC同时分离多种头孢菌素并应用于牛奶检测 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 仪器与试药 |
| 2.2.1 仪器 |
| 2.2.2 药品与试剂 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 色谱条件 |
| 2.3.2 流动相的制备 |
| 2.3.3 样品前处理 |
| 2.3.4 溶液的制备 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 色谱条件的优化 |
| 2.4.2 样品前处理 |
| 2.4.3 方法学验证 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 Brij35-MELC同时分离多种头孢菌素并应用于牛奶检测 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 仪器与试药 |
| 3.2.1 仪器 |
| 3.2.2 药品与试剂 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 色谱条件 |
| 3.3.2 流动相的制备 |
| 3.3.3 样品前处理 |
| 3.3.4 溶液的制备 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 色谱条件的优化 |
| 3.4.2 样品前处理 |
| 3.4.3 方法学验证 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 MELC中头孢菌素的保留规律 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 仪器与试药 |
| 4.2.1 仪器 |
| 4.2.2 药品与试剂 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 色谱条件 |
| 4.3.2 流动相的制备 |
| 4.3.3 溶液的制备 |
| 4.3.4 计算公式与数据来源 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 色谱条件的优化 |
| 4.4.2 结合物理参数建立预测模型 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文 |
（3）替卡西林钠及其制剂的质量控制方法与药物动力学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 第一部分 HPLC法同时测定替卡西林钠及其制剂中的主成分及有关物质的含量 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 HPSEC法分离测定替卡西林钠及其制剂中的高分子化合物 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 采用GC和GC-MS法同时测定替卡西林钠及其制剂中的挥发性杂质 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第四部分 两种原料来源的替卡西林制剂的抗菌活性及其急性毒性试验比较 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第五部分 UPLC-ESI-MS/MS法测定大鼠静脉注射替卡西林制剂后血浆中的主成分及药物动力学研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 β-内酰胺类抗生素杂质的分类与分析方法研究概述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（4）气相色谱法在药物残留溶剂测定中的应用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 第一部分 药品残留溶剂检验方法的建立与研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 阿莫西林中残留 N,N-二甲基乙酰胺检验方法的建立 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 头孢米诺钠中残留三氯甲烷检验方法的建立 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第四部分 岩藻黄质中残留溶剂检验方法的建立 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 药品中残留溶剂检测研究进展及应用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（5）顶空气相色谱法测定头孢曲松钠中三乙胺残留量（论文提纲范文）
| 1 材料 |
| 1. 1 仪器 |
| 1. 2 药品与试剂 |
| 1. 3 色谱条件 |
| 1. 4 试验溶液的配制 |
| 2 结果 |
| 2. 1 系统适用性试验及专属性试验 |
| 2. 2 精密度试验 |
| 2. 3 准确度试验 |
| 2. 4 线性范围试验 |
| 2. 5 检出限与定量限测定 |
| 3 讨论 |
| 3. 1 进样方式选择 |
| 3. 2 溶解介质选择 |
| 3. 3 色谱柱选择 |
| 3. 4 顶空平衡温度和时间选择 |
| 3. 5 柱温选择 |
| 4 结论 |
（6）基于sHS-GC技术的高灵敏度药物有机溶剂残留分析研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文缩略词列表 |
| 1 绪论 |
| 1.1 问题的提出 |
| 1.2 国内外研究现状 |
| 1.2.1 有机残留溶剂 |
| 1.2.2 残留溶剂检测方法 |
| 1.3 各药典对残留溶剂的检查 |
| 1.4 研究内容及目的 |
| 1.5 技术路线 |
| 2 sHS-GC 技术及其理论基础 |
| 2.1 气相色谱技术 |
| 2.1.1 气相色谱 |
| 2.1.2 顶空气相分析 |
| 2.1.3 载气及色谱柱 |
| 2.1.4 气相色谱检测器 |
| 2.1.5 静态顶空进样 |
| 2.2 sHS-GC 分析技术的理论基础 |
| 2.2.1 sHS 的理论基础 |
| 2.2.2 选择溶媒的理论考量 |
| 2.2.3 影响顶空灵敏度的理论分析 |
| 2.3 本章小结 |
| 3 基于 sHS-GC 的难挥发性有机溶剂残留分析 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 化学试剂 |
| 3.2.2 仪器设备 |
| 3.2.3 溶液制备 |
| 3.2.4 溶媒 |
| 3.3 基于 Ph. Eur. 的分析结果 |
| 3.4 以 LP 为溶媒的分析结果 |
| 3.5 顶空气/液相比对顶空灵敏度的影响 |
| 3.5.1 气/液相比实验 |
| 3.5.2 顶空液相体积优化后的分析结果 |
| 3.6 基于 Ph. Eur.的 sHS-GC 关键参数研究 |
| 3.6.1 顶空平衡温度 |
| 3.6.2 顶空平衡时间 |
| 3.6.3 顶空加压时间 |
| 3.6.4 进样时间 |
| 3.6.5 GC 温度程序 |
| 3.6.6 sHS-GC 参数优化结果 |
| 3.7 新方法分析结果 |
| 3.8 本章小结 |
| 4 sHS-GC 分析 DMSO 的方法验证 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 方法验证的主要原则 |
| 4.3 方法验证的主要项目 |
| 4.3.1 专属性 |
| 4.3.2 准确度 |
| 4.3.3 精密度 |
| 4.3.4 线性 |
| 4.3.5 范围 |
| 4.3.6 检测限/定量限 |
| 4.3.7 耐用性/系统适用性 |
| 4.4 实验部分 |
| 4.5 验证结果 |
| 4.5.1 专属性考察 |
| 4.5.2 线性考察 |
| 4.5.3 准确度/精密度 |
| 4.5.4 定量限/检测限 |
| 4.6 本章小结 |
| 5 药物辅料 Kollicoat IR 的 DMSO 残留分析 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 药物包衣辅料 Kollicoat IR |
| 5.2.2 定量分析方法 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 外标法测定结果 |
| 5.3.2 标准添加法测定结果 |
| 5.3.3 不同批次样品的分析 |
| 5.3.4 RadoSalil 实样分析 |
| 5.4 本章小结 |
| 6 DMF / DMA / BA 的 sHS-GC 分析 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 实验部分 |
| 6.2.1 化学试剂 |
| 6.2.2 仪器设备 |
| 6.3 结果与讨论 |
| 6.3.1 基于 Ph. Eur. 的分析结果 |
| 6.3.2 顶空气/液相体积比研究 |
| 6.3.3 sHS-GC 关键参数研究 |
| 6.3.4 DMF / DMA / BA 残留溶剂分析 |
| 6.4 DMF / DMA / BA 残留分析验证 |
| 6.4.1 专属性 |
| 6.4.2 线性/范围 |
| 6.4.3 准确度/精密度 |
| 6.4.4 定量限/检测限 |
| 6.5 本章小结 |
| 7 常规有机溶剂残留 sHS-GC 分析 |
| 7.1 引言 |
| 7.2 实验部分 |
| 7.2.1 化学试剂 |
| 7.2.2 仪器设备 |
| 7.2.3 溶液制备及实验设计 |
| 7.3 结果与讨论 |
| 7.3.1 顶空分析参数对灵敏度的影响 |
| 7.3.2 混合溶媒对灵敏度的影响 |
| 7.3.3 溶媒离子强度对灵敏度的影响 |
| 7.3.4 线性及精密度 |
| 7.3.5 药物实样分析 |
| 7.4 本章小结 |
| 8 结论与展望 |
| 8.1 主要研究结论 |
| 8.2 展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| A. 作者在攻读博士期间发表的论文目录 |
| B. 攻读博士期间参加的会议及会议论文 |
| C. 攻读博士期间参与申请的发明专利及申请的科研基金 |
（7）顶空气相色谱法测定头孢曲松钠中有机溶剂残留量（论文提纲范文）
| 1 仪器与试药 |
| 2 色谱条件 |
| 3 溶液配制 |
| 4 线性和范围 |
| 5 检出限和定量限 |
| 6 精密度试验 |
| 7 加样回收率试验 |
| 8 样品测定 |
| 9 讨论 |
（8）气相色谱法同时测定头孢美唑钠中8种溶剂残留量（论文提纲范文）
| 1 仪器与试剂 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 色谱条件 |
| 2.2 溶剂的配制 |
| 2.3 系统适用性 |
| 2.4 线性关系 |
| 2.5 精密度试验 |
| 2.6 加标回收率 |
| 2.7 样品测定 |
| 3 讨论 |
（9）顶空大口径毛细管气相色谱法测定药物残留溶剂的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 前言 |
| 1.1 顶空大口径毛细管气相色谱法的原理 |
| 1.2 顶空大口径毛细管气相色谱法的应用 |
| 1.3 本文研究内容 |
| 2 肝素钠原料药残留溶剂的测定研究 |
| 2.1 实验部分 |
| 2.2 结果与讨论 |
| 2.3 结论 |
| 3 烟酸占替诺原料药残留溶剂的测定研究 |
| 3.1 实验部分 |
| 3.2 结果与讨论 |
| 3.3 结论 |
| 4 福辛普利钠原料药残留溶剂的测定研究 |
| 4.1 实验部分 |
| 4.2 结果与讨论 |
| 4.3 结论 |
| 5 盐酸头孢唑兰原料药残留溶剂的测定研究 |
| 5.1 实验部分 |
| 5.2 结果与讨论 |
| 5.3 结论 |
| 6 全文总结与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
（10）药物中残留溶剂的检测研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 研究论文 药物中残留有机溶剂的检测研究 |
| 引言 |
| 一、头孢替坦二钠中有机溶剂残留量的顶空毛细管气相色谱法测定 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 二、顶空毛细管气相色谱法测定镭尼酸锶中有机溶剂残留量 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 三、Room temperature ionic liquid as matrix medium for the determination of residual solvents in Adefovir Dipivoxil by static headspace gas |
| Perface |
| Materials and methods |
| Results |
| Figures |
| Tables |
| Disscussions |
| Conclusion |
| References |
| 四、离子液体[bmim]BF4 为顶空溶剂测定双膦酸类药物中的残留有机溶剂 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 综述 药物中残留有机溶剂检测研究进展 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
四、气相色谱顶空法测定头孢曲松钠中有机溶剂的残留（论文参考文献）
- [1]药品包装材料和容器质量控制标准研究[D]. 吴倩. 江西中医药大学, 2019
- [2]MELC法分离多组分抗生素的研究及在牛奶检测中的应用[D]. 徐彤彤. 广东药科大学, 2019(02)
- [3]替卡西林钠及其制剂的质量控制方法与药物动力学研究[D]. 王茉莉. 河北医科大学, 2017(08)
- [4]气相色谱法在药物残留溶剂测定中的应用研究[D]. 赵翠丽. 河北医科大学, 2016(04)
- [5]顶空气相色谱法测定头孢曲松钠中三乙胺残留量[J]. 魏永红,冯翎,宋世丘. 中国医院用药评价与分析, 2016(02)
- [6]基于sHS-GC技术的高灵敏度药物有机溶剂残留分析研究[D]. 郑超. 重庆大学, 2012(02)
- [7]顶空气相色谱法测定头孢曲松钠中有机溶剂残留量[J]. 冯翎,刘彦. 今日药学, 2009(10)
- [8]气相色谱法同时测定头孢美唑钠中8种溶剂残留量[J]. 何辉祥. 海峡药学, 2009(08)
- [9]顶空大口径毛细管气相色谱法测定药物残留溶剂的应用[D]. 郑树文. 南京理工大学, 2008(11)
- [10]药物中残留溶剂的检测研究[D]. 刘丰华. 河北医科大学, 2008(01)