一、供者动员后造血干细胞输注在非清髓异基因造血干细胞移植中的应用（论文文献综述）
苏龙[1]（2021）在《阻断CXCR4对移植物抗白血病效应与移植物抗宿主病影响的研究》文中认为研究背景与目的急性白血病是严重威胁人类健康的恶性血液系统疾病之一,化疗仍是其主要的治疗手段,部分复发难治患者需要接受更强烈的治疗方案,如异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HCT）。然而,复发仍旧是急性白血病治疗失败的主要原因。治疗后骨髓残留白血病细胞是复发的根源所在。与髓外复发相比,骨髓复发患者治疗困难,长期预后差。因此,如何清除骨髓中的残留白血病细胞,对于提高急性白血病患者的治疗效果、改善整体预后,甚至实现治愈白血病的最终目标具有十分重要的意义。趋化因子及其受体在造血与免疫细胞发育、迁移及功能维持中均发挥十分重要的作用。趋化因子CXCL12及其受体CXCR4参与了造血细胞发育、造血干细胞（hematopoietic stem cells,HSC）向骨髓归巢及其在骨髓微环境中的定居。此外,CXCL12/CXCR4在急性白血病细胞向骨髓迁移及其在骨髓中的定居亦发挥关键性作用。骨髓微环境通过多种机制,如免疫细胞、细胞因子等,维持免疫抑制状态,保护HSC免受损伤从而维持正常造血及机体必要时的应急造血。骨髓微环境同样对白血病细胞具有保护作用,可使白血病细胞对化疗药物、分子靶向治疗药物耐药,同时可抵抗免疫治疗。阻断CXCR4可动员白血病细胞进入外周血,从而可增强化疗药物与分子靶向药物的杀伤效果。然而,阻断CXCR4联合化疗对临床患者治疗的效果改善有限,考虑与化疗不能有效杀伤耐药细胞或白血病干细胞有关。因此,寻找更有效的杀伤耐药细胞或白血病干细胞的联合治疗手段才有可能进一步提高疗效。我们的前期研究已发现,CXCR4拮抗剂可增强异基因淋巴细胞回输（allogeneic lymphocyte infusin,ALI）的移植物抗白血病（graftversus-leukemia,GVL）效应。然而,该研究采用的是人造白血病（人CD34+细胞转染MLL-AF9基因）,可能存在一定的细胞特异性。采用免疫缺陷小鼠构建疾病动物模型,小鼠无完整免疫系统,因此,无法评估在完整免疫系统存在情况下,阻断CXCR4是否能够增强GVL效应。此外,CXCR4阻断对allo-HCT后移植物抗宿主病（graft-versus-host disease,GVHD）与供体细胞植入是否有影响,仍有待研究以明确。本研究的目的旨在确定CXCR4阻断是否可增强ALI与allo-HCT后GVL效应、是否对GVHD及供体造血细胞植入有影响,从而为开展后续临床试验提供直接证据与参考依据。方法采用临床患者标本构建患者来源的异种移植（patient-derived xenotransplants,PDX）模型,待外周血可检测到白血病细胞后,给予ALI。免疫细胞活化后给予CXCR4拮抗剂AMD3100治疗,治疗后检测外周血和/或组织中的白血病细胞水平。采用多种小鼠allo-HCT模型,以小鼠原代T细胞急性淋巴细胞白血病（Tcell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL）与急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）细胞作为靶细胞,研究移植后给予AMD3100对GVL效应的影响。建立小鼠急性（BALB/c小鼠→C57BL/6小鼠）与慢性（BALB/c小鼠→CB6F1小鼠）GVHD模型,研究CXCR4阻断对GVHD病程的影响。采用小鼠allo-HCT模型研究CXCR4拮抗剂对供体造血细胞植入的影响。结果1.通过对临床患者B细胞ALL（B-cell ALL,B-ALL）骨髓标本进行检测发现,白血病细胞表面均高表达CXCR4。采用患者标本构建PDX模型发现,CXCR4拮抗剂AMD3100可动员骨髓中的白血病细胞进入外周血,峰值为给药后3小时。2.采用3例患者标本建立PDX模型,给予1次或2次ALI联合AMD3100治疗。结果发现,PDX小鼠骨髓中的B-ALL细胞对ALI抵抗,而AMD3100可明显促进ALI对患者B-ALL细胞的杀伤,且可有效清除骨髓中的残留白血病细胞。3.在PDX模型中,当外周血白血病负荷较高时,可先行化疗预处理,降低白血病负荷,然后再给予ALI联合CXCR4拮抗剂治疗,同样可有效清除白血病细胞,包括骨髓中的白血病细胞。4.小鼠T-ALL与AML细胞亦高表达CXCR4,AMD3100可明显动员上述白血病细胞进入外周血,动员的峰值时间为给药后3小时。采用小鼠allo-HCT模型证明,移植后给予AMD3100可明显增强GVL效应,尤其在低白血病细胞情况下,该治疗方案可取得非常高的无病缓解率,使约85%的受体小鼠长期存活。5.采用小鼠急性与慢性GVHD模型证明,移植后短时间给予AMD3100对小鼠体重变化、生存率、GVHD临床评分及靶器官病理表现均无明显影响。6.采用小鼠非清髓性allo-HCT模型证明,移植后给予AMD3100可促进供体造血干祖细胞在受体小鼠骨髓中的植入。结论临床患者与小鼠白血病细胞均高表达CXCR4,阻断CXCR4可显着动员白血病细胞进入外周血。CXCR4阻断可明显增强ALI与allo-HCT后GVL效应,并可有效清除骨髓中的残留白血病细胞,使受体小鼠获得高的无病缓解率。移植后短时间给予CXCR4拮抗剂对急性与慢性GVHD均无明显影响,且可促进供体来源造血干祖细胞的植入。
于嗣俭[2]（2021）在《单倍型移植在急性白血病应用的研究》文中研究表明一 研究背景及目的异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）是治疗多种恶性血液病的重要手段,甚至是治愈某些血液肿瘤的唯一途径,比如遗传学高危的急性髓系白血病（AML）和难治性急性白血病。对于遗传学高危的AML患者来说,尽快行allo-SCT是能让患者获益最有效的手段。对于难治性急性白血病患者来说,allo-SCT可能是唯一的治愈手段。目前成人allo-SCT的供者来源主要包括亲缘全相合供者（MSD）、单倍型供者（HID）、非血缘无关相合供者（MUD）及非血缘脐血干细胞（UCB）。MSD由于移植物抗宿主病（GVHD）及感染风险相对小,费用相对低,仍是allo-SCT的最先选择,但由于受到供者来源的限制,能找到MSD的患者大约30%。MUD提供了另一种有效选择,有研究表明其取得了与MSD相似的疗效,但寻找合适无关供者需要时间,且受地域及民族等因素限制。UCB移植虽然具有随时可用、容易获得、对供者无风险及急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率低的优点,但脐血库规模小,脐血细胞数量低,对于成人来说植入仍是一个突出的问题。随着移植技术的进步以及对移植并发症的处理经验更加丰富,HID在近年来得到广泛的应用。单倍型移植具有以下优势:1,几乎所有的患者都能找到供者,且大部分患者有多个供者可供选择,最终可选择最优供者进行移植;2,对于复发难治及高危白血病等急需要移植的患者来说,HID具有更好的可及性;3,随着移植技术的提高及对移植并发症的处理经验更加丰富,大量研究表明HID-SCT能取得与MSD-SCT同等的疗效。除此之外,研究表明对于高危恶性血液病患者,HID-SCT的疗效甚至要优于MSD-SCT,这归功于HID-SCT能在这部分患者表现出更强的移植物抗宿主病（GVL）,能显着降低复发率,但并没有表现出更高的移植相关死亡率,最后获得生存的优势。然而,这些研究主要是回顾性研究、小样本量或者亚组分析,究竟HID-SCT是否比MSD-SCT具有更强的GVL作用,从而降低复发并提高生存还存在争议。为了进一步探讨这个问题,第一部分,我们设计了一项多中心前瞻性队列研究,比较了 HID-SCT与MSD-SCT在第一次获得完全血液学缓解（CR1）的遗传学高危AML的临床疗效。第二部分,我们分析了两项前瞻性研究中难治性急性白血病患者数据,比较HID-SCT与MSD-SCT的临床疗效。评价指标包括移植后微小残留病（post-MRD）、复发率（CIR）、移植相关死亡率（TRM）、无白血病生存率（DFS）、总生存率（OS）、感染发生率、GVHD及造血重建等。目的是为HID-SCT在高危AML及难治性急性白血病患者治疗中的地位提供更有力的临床依据。另外,对于HID-SCT,目前主要有两种移植体系,包括抗胸腺人球蛋白（ATG）为基础的移植方案还是后环磷酰胺（post-CTX）移植方案。在中国,ATG为基础的单倍型移植方案占主导地位。而ATG所致的免疫抑制及激活病毒感染仍然是这个方案的重要不足。到目前为止,单倍型移植最佳的ATG剂量仍不清楚。我们前期单中心研究表明,兔来源总量6mg/kg的ATG剂量比10mg/kg的ATG剂量具有更低的EBV病毒发生率,但有更高的GVHD发生率和致死率。7.5mg/kg的ATG剂量目前主要应用于MUD-SCT,其在HID-SCT的地位仍不明确,需要进一步研究。因此,第三部分,我们设计了一项随机对照的前瞻性研究,比较7.5mg/kg的ATG与10mg/kg的ATG剂量在HID-SCT的疗效,目的是评估ATG最佳剂量,从而优化ATG为基础的单倍型移植体系。二方法1、这是一项多中心前瞻性研究,纳入了南方医科大学南方医院、北京大学人民医院、中南大学湘雅医院及福建医科大学协和医院四家单位血液科2013年6月至2016年01月接受allo-SCT的遗传学高危AML-CR1患者。根据纳入及排除标准进行病人入组,分为HID-SCT组和MSD-SCT组,采用生物学随机原则。移植策略方面,所有患者均接受清髓性的改良BuCy预处理方案,MSD-SCT采用环孢素A（CsA）+甲氨蝶呤（MTX）进行GVHD的预防,HID-SCT采用CsA+MTX+ATG以及霉酚酸酯（MMF）的GVHD预防方案,单倍型组的移植物为G-CSF动员的骨髓（BM）联合外周干细胞（PBSC）,MSD-SCT的移植物为G-CSF动员的PBSC。移植前后进行MRD监测,监测手段包括多参数流式（MFC）及实时定量PCR（qPCR）。对于post-MRD阳性的患者,常规进行供者淋巴细胞输注（DLI）或者地西他滨（有活动性GVHD的患者）抢先性干预,同时对于FLT3-ITD阳性的患者接受索拉非尼靶向治疗。研究的主要终点是post-MRD累积发生率,次要终点包括:CIR、造血重建、GVHD、TRM、OS、DFS及无移植物抗宿主病无复发生存（GRFS）。所有数据由SPSS 19.0及R软件统计软件处理。2、这项研究入组的患者来源于两项前瞻性注册研究。纳入2013年6月至2017年12月间接受HID-SCT和MSD-SCT的难治性急性白血病患者。根据纳入及排除标准进行病人入组,分为HID-SCT组和MSD-SCT组。移植策略方,面,所有患者均接受清髓性的续贯强化预处理方案,MSD-SCT采用CsA+MTX进行GVHD的预防,HID-SCT采用CsA+MTX+ATG以及MMF的GVHD预防方案。预防白血病复发的策略包括早期快速减免免疫抑制剂、预防性及抢先性DLI。对于post-MRD阳性的患者,常规进行DLI或者其他方式的抢先性干预。研究的主要终点是CIR和OS,次要终点包括:感染发生率、造血重建、GVHD发生率、TRM、DFS及GRFS。所有数据由Stata及R软件统计软件处理。3、这是一项多中心前瞻性随机对照研究,纳入了南方医科大学南方医院、北京大学人民医院、中南大学湘雅医院及福建医科大学协和医院四家单位血液科2013年6月至2016年01月接受allo-SCT的14-65岁的急性白血病患者。根据ATG的剂量按照1:1比例随机对病人进行入组,分别为7.5mg/kg ATG组与10mg/kg ATG组。移植策略方面,移植前CR的患者接受清髓性的改良BuCy预处理方案,移植前未缓解（NR）的患者接受清髓性的续贯强化预处理方案,采用CsA+MTX+ATG以及MMF的GVHD预防方案,ATG的剂量分别为7.5mg/kg与10mg/kg。常规进行EBV及CMV病毒的监测及抢先性治疗。常规进行移植后免疫重建的监测。研究的主要终点是EBV血症1年累计发生率,次要终点包括:CMV血症及疾病发生率、造血重建、GVHD发生率、TRM、DFS及耐受性。所有数据由SPSS及R软件统计软件处理。三结果1.2013年6月至2016年01月共189例遗传学高危AML患者纳入此研究,HID-SCT组83例,MSD-SCT组106例。直到最后随访时间,59例患者被检测到post-MRD阳性,包括单倍型组15例和亲缘全相合组44例。HID-SCT组和MSD-SCT组的post-MRD累计阳性率分别是18%（95%CI 11-27）和42%（95%CI 32-51;p=0.001）。根据供者淋巴细胞输注原则,52例post-MRD阳性患者接受了 DLI,其中HID-SCT组 13例’MSD-SCT组39例（p=0.001）。在post-MRD的多因素分析中,单倍型供者是保护性因素（p=0.001,HR=0.349）。急性 GVHD 累积发生率分别是 40%（95%CI 29-50）和 46%（95%CI 36-55;p=0.848）;Ⅲ-Ⅳ°aGVHD 累积发生率分别是 11%（95%CI 5-19）和 11%（95%CI 6-18;p=0.948）。慢性 GVHD、广泛性cGVHD 发生率分别为 39%（95%CI 28-49）和 51%（95%CI 41-60）（p=0.152）、12%（95%CI 6-20）和 18%（95%CI 11-26）（p=0.274）。两组3 年 CIR 分别为 14%（95%CI 7-22）和 24%（95%CI 17-33;p=0.101）。在复发的多因素分析中,单倍型供者是保护性因素（P=0.030,HR=0.464）。两组3年累积 TRM 分别是 15%（95%CI 8-23）和 10%（95%CI 5-17;p=0.368）。两组 3 年 OS 分别为 72%（95%CI 67-77）和 68%（95%CI 63-72;p=0.687）、DFS 为 71%（95%CI 67-76）和 66%（95%CI 61-71;p=0.579）、GRFS 为 63%（95%CI 57-68）和 43%（95%CI 39-48;p=0.035）。多因素分析显示移植前MRD 阳性和 post-MRD 阳性是 DFS（p=0.006,HR=2.119;p=0.019,HR=2.029）和 OS（p=0.007,HR=2.135;p=0.028,HR=1.981）的独立危险因素。2.2013年6月至2017年12月251例难治性急性白血病患者纳入此研究,119例接受HID-SCT,132例患者接受MSD-SCT。移植后+30天两组的疾病完全缓解率分别是94%和93%（p=0.802）。根据供者淋巴细胞输注的原则,199例post-MRD阳性患者接受了 DLI,其中HID-SCT组91例,MSD-SCT组108例（p=0.350）。截至最后随访日期,92例患者发生了 114次post-MRD阳性事件,其中DLI前60例、DLI后12例。1年的aGVHD累积发生率分别是62%（95%CI 58-67）和 54%（95%CI 50-58;p=0.025）;Ⅲ-Ⅳ°aGVHD 累积发生率分别是 16%（95%CI 13-19）和 11%（95%CI 8-13;p=0.180）。3 年的cGVHD、广泛性 cGVHD 发生率分别为 55%（95%CI 50-59）和 55%（95%CI 51-60）（P=0.789）、21%（95%CI 17-25）和 19%（95%CI 16-22）（p=0.830）。HID-SCT 组和 MSD-SCT 组 5 年 CIR 分别是 32%（95%CI 23-41）和26%（95%CI 18-35）（p=0.034）。在复发的多因素分析中,单倍体供者是保护性因素（p=0.047,HR=0.615）。两组移植后+100内的感染相关死亡率方面,HID-SCT组要显着高于MSD-SCT组（8%vs 2%;p=0.049）。两组5 年的 TRM 分别是 31%（95%CI 22-40）和 23%（95%CI 16-30）（p=0.114）。中位随访20.3个月（范围,0.2至72.7个月）,两组5年的累计DFS分别是43%（95%CI 38-48）和 39%（95%CI 35-44）（p=0.665）,两组 5 年的累计 OS分别是 46%（95%CI 42-51）和 42%（95%CI 37-46）（p=0.832）,GRFS 为28%（95%CI 24-33）和 26%（95%CI 22-30;p=0.795）,两组均无统计学差异。多因素分析显示移植第0天骨髓原始幼稚细胞≥3%和post-MRD阳性是OS（p=0.011,HR=1.573;p=0.027,HR=1.490）和 DFS（p=0.005,HR=1.630;p=0.003,HR=1.668）的不良因素。DLI 是 OS（p=0.001,HR=0.423）和 DFS（p=0.001,HR=0.402）的保护性因素。cGVHD是DFS的保护性因素（p=0.016,HR=0.659）。3.总共412例患者纳入这项研究,最终408例完成此研究并纳入分析,7.5mg/kg ATG组203例,10.0mg/kg ATG组205例。两组1年的EBV血症累计发生率分别是 20.7%（95%CI 15.4-26.5）和 40%（95%CI 33.3-46.6;p<0.001）。两组2年EBV疾病累计发生率分别是3.0%（95%CI 1.2-6.0）和7.3%（95%CI 4.3-11.4;p=0.048）。单倍体组和亲缘全相合组1年的CMV血症累计发生率分别是 73.4%（95%CI 67.2-79.4）和 83.4%（95%CI 77.5-87.9;p=0.038）。两组2年CMV疾病累计发生率分别是1.5%（95%CI 0.4-4.0）和5.9%（95%CI 3.2-9.7;p=0.019）。100 天Ⅱ-Ⅳ°aGVHD 累积发生率分别是27.1%（95%CI 21.1-33.4）和 25.4%（95%CI 19.6-31.5;p=0.548）;Ⅲ-Ⅳ°aGVHD 累积发生率分别是 7.9%（95%CI 4.7-12.2）和 5.4%（95%CI 2.8-9.1;p=0.299）。2 年的 cGVHD、广泛性 cGVHD 发生率分别为 34.6%（95%CI 27.8-41.4）和 36.2%（95%CI 29.1-43.2）（P=0.814）、12.8%（95%CI 8.5-18.0）和 10.2%（95%CI 6.3-15.2）（p=0.417）。两组的 3 年 CIR 分别是 17.6%（95%CI:12.4-23.6%）和 15.3%（95%CI:10.2-21.5%）（p=0.442）。三组 3 年的TRM 分别是 20.2%（95%CI:15.0-26.0%）和 24.4%（95%CI:18.7-30.4%）（p=0.289）。三组 3 年的累计 DFS 分别是 62.2%（95%CI:55.3-69.1%）和 60.3%（95%CI:53.0-67.6%）（p=0.660）,三组 3 年的累计 OS 分别是 69.5%（95%CI:63.2-75.8%）和 63.5%（95%CI:56.2-70.8%）（p=0.308）。四 结论1 HID-SCT 比 MSD-SCT具有更低的post-MRD发生率,提示HID-SCT比MSD-SCT具有更强的GVL作用。HID-SCT患者比MSD-SCT患者接受DLI的比例更低,最终HID-SCT比MSD-SCT具有更优的GRFS,因此,对于遗传学高危AML-CR1患者,HID-SCT应该被推荐为最优选择之一。2 对于移植前NR的难治急性白血病患者,HID-SCT 比 MSD-SCT的复发率更低,但移植后+100内的感染死亡率更高,最终两组的生存无显着性差异。对于移植前NR的难治急性白血病患者来说,尽快行allo-SCT是目前最有效的治愈手段。在缺乏MSD的情况下,HID-SCT同等有效。3 抢先性及预防性DLI是急性白血病移植后重要的预防复发手段。对于移植前NR的难治白血病患者,超强预处理可明显降低复发,提高移植疗效。4 与 10.0mg/kg ATG 相比,7.5mg/kg ATG 作为 HID-SCT 的 GVHD 预防能够降低EBV和CMV感染,却不增加GVHD发生率。
张樱[3]（2021）在《单倍体造血干细胞移植及同基因造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血的临床研究》文中认为目的评价单倍体供者造血干细胞移植（HID-HSCT）治疗重型再生障碍性贫血（SAA）的疗效。方法回顾性分析2014年12月至2020年10月接受HID-HSCT的76例SAA患者临床资料。男性50例,女性26例,中位年龄为16岁（3～52岁）,SAA-Ⅰ型患者49例,SAA-Ⅱ型患者18例,肝炎相关再生障碍性贫血（HAAA）患者9例。骨髓联合外周血干细胞移植15例,外周血干细胞移植（Peripheral blood stem cell transplantation,PBSCT）61例。预处理方案:环磷酰胺（Cy）+氟达拉滨（Flu）+抗人胸腺细胞球蛋白（ATG）方案预处理患者46例,白消安（Bu）+CY+Flu+ATG方案预处理患者30例。结果3例患者移植后骨髓抑制期死亡;73例患者中性粒细胞植入的中位时间为12（9～21）d;除3例早期死亡患者外,8例患者移植后未获得血小板重建,65例患者血小板植入的中位时间为14（9～90）d。原发性植入失败发生率为5.5%,继发性植入失败发生率为5.5%。Ⅱ～Ⅳ°急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率38.4%,Ⅲ～Ⅳ°aGVHD发生率16.4%,慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发生率为35.8%,广泛型cGVHD发生率为22.4%,中位随访时间为19.5月（1～75月）,预期5年总生存率（OS）为（78.6±5.0）%,无失败生存率（FFS）（75.9±5.1）%,移植相关死亡率（TRM）为（20.2%±4.9）%。多因素分析显示:患者年龄大于35岁,移植前铁蛋白大于1500ng/ml,HCT-CI评分大于等于3分,起病中性粒细胞数大于1×109/L,发生Ⅲ～Ⅳ°aGVHD为影响患者的OS的危险因素（P值分别为0.013,0.004,0.02,0.014,0.001）。发生植入失败的患者FFS明显低于其他患者（37.5%对 84.4%,P<0.001）。结论:HID-HSCT是治疗SAA的有效方法,在儿童青少年以及年轻患者中疗效较好,发生重度aGVHD以及严重感染仍是影响生存率的主要原因,加强对重度aGVHD以及感染的防治对于提高疗效至关重要。目的 评价同基因造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血的疗效、移植后造血重建以及植入失败的发生情况。方法 回顾性分析11例进行同基因造血干细胞移植的再生障碍性贫血患者的临床资料。结果 全部11例患者首次移植后均获得植入,中性粒细胞植入中位时间为10d（8～23d）,血小板植活时间中位数为11d（移植后8～28d）,三例患者出现植入失败,其中2例行二次移植,1例血象恢复达到长期稳定植入,另1例造血重建后再次出现植入失败。中位随访时间为53（5～135）个月,全部11例患者均生存,植入失败率为27.3%（3/11）,9例患者长期血象正常。结果显示,再生障碍性贫血病程长、移植前骨髓细胞增生较活跃、移植物中CD3+T细胞数量少、移植后未应用免疫抑制剂与植入失败可能相关。结论:同基因造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血具有良好的长期生存率,植入失败仍是最主要的问题,移植前预处理以及移植后环孢素的应用均有助于长期稳定植入。
王博媛[4]（2021）在《异基因造血干细胞移植治疗输血依赖性非重型再生障碍性贫血24例临床观察》文中研究指明目的:输血依赖的非重型再生障碍性贫血（Transfusion dependent nonsevere aplastic anemia,TD-NSAA）是指在未发展成为重型再生障碍性贫血,血常规有一项符合SAA,需依赖输注血制品的NSAA。国际AA指南推荐TD-NSAA进行抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合环孢素A（CsA）的免疫抑制治疗。但其起效缓慢,易合并感染且复发率高。异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是有效治疗手段,并且对于缺少HLA相合同胞供者的患者,单倍体移植极大地缓解了造血干细胞供者缺乏的困境。本研究旨在对接受Allo-HSCT治疗的TD-NSAA患者的临床资料进行回顾性分析,并与同期行单倍体移植（Haplo-HSCT）的患者对比分析临床疗效及存活情况,评价其临床治疗的安全性和可行性。方法:本次研究收集并分析河北医科大学第二医院自2016年9月至2020年6月24例TD-NSAA患者资料,采用以改良Bu/Cy+Flu+ATG为主的预处理方案,并以CsA+吗替麦考酚酯（MMF）+短程甲氨蝶呤（MTX）为主的方案预防及治疗移植物抗宿主病（Graft Versus Host Disease,GVHD）。对其临床治疗、植入预后等临床资料进行回顾性分析,随访观察患者造血重建情况、植入情况、感染及GVHD等并发症的发生率及总体生存情况。统计学处理采用SPSS统计学软件进行统计,生存分析采用Kaplan-Meier方法,组间比较采用Log-rank检验。并检索中国知网、Pub Med等数据库,通过复习相关文献对该疾病的治疗和移植后并发症的处理等进一步作总结分析。结果:造血功能重建结果:植入成功率91.67%。中性粒细胞植活中位时间11（8～20）天,血小板植活中位时间为移植后12.5（10～22）天。至随访结束:24例患者移植后发生急性GVHD患者10例,中位发生时间为移植后22.5（20-99）天,发生慢性GVHD患者12例。发生菌血症患者1例（4.17%）,CMV血症12例（50%）,EBV血症11例（45.83%）,侵袭性真菌感染患者10例（41.67%）及皮肤软组织感染患者1例（4.17%）。结论:1.异基因造血干细胞移植是治疗TD-NSAA安全有效的方法,可作为TD-NSAA治疗的方案。2.单倍体相合造血干细胞移植治疗TD-NSAA与HLA全相合造血干细胞移植相比,总体生存率差异无统计学意义。3.异基因造血干细胞移植治疗TD-NSAA,成人组与儿童组总生存率及移植后其他并发症发生率无明显差异。4.异基因造血干细胞移植治疗TD-NSAA,移植后相关并发症、GVHD的发生率较高。
郜小岳[5]（2020）在《Allo-HSCT后早期TCR组库特征与动态演变规律的研究》文中提出目的:分析异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后T细胞免疫组库的基本特征和动态演变,在TCR免疫组库水平理解移植后T细胞免疫重建的规律,分析其对移植后复发、Gv HD、病毒感染等主要并发症产生的影响,探索其对临床工作的指导作用和应用前景。方法:入组进行allo-HSCT的恶性血液病病人30例,分别对其移植物（d0）、移植后1个月（d28）和移植后2个月（d61）的外周血进行高通量测序,得到的TCRβ链CDR3免疫组库结合患者随访1年的临床数据进行分析。基于组库数据特征和研究目的,创造性地设计T细胞响应指数（TCRI）,分析其特性后将其运用到数据的统计分析中。结果:1.allo-HSCT后TCR免疫组库的反Simpson多样性指数不断下降（仅d0和d61之间p=0.01）,克隆性指数不断上升（p=0.001）,非复发组d28克隆性指数显着高于复发组（p=0.018）,急性Gv HD组和无急性Gv HD组、CMV激活组和无CMV激活组之间均无显着差异。2.半相合移植组的TCRI在第一个月（TCRI200ab）、第二个月（TCRI200bc）和前两个月（TCRI200ac）均显着高于非半相合移植组（p值分别为0.032、0.007和0.004）;TCRI在急性Gv HD分组、慢性Gv HD分组、CMV分组和EBV分组之间均无显着差异;非复发组的TCRI200bc显着高于复发组（p=0.006）。3.成对数据对比时TCRI200ab显着高于TCRI200bc（p=0.027）,TCRI200bc与TCRI200ac无显着差异（p=0.112）;4.TCRI200bc≥1.0组的累积复发率显着高于TCRI200bc<1.0组（31.25%vs 0%,p=0.0323）,TCRI200bc≥1.0组的1年生存率高于TCRI200bc<1.0组,但无统计学差异（78.57%vs 56.25%,p=0.2813）。5.不同时间点间所有病人的免疫组库VDJ片段使用率有较多差异,以V片段差异较多较显着,J片段次之,D片段无显着差异;复发组与非复发组d61免疫组库V片段和J片段使用率之间有一定差异,D片段无显着差异;复发组与非复发组d61免疫组库TCRβ链CDR3氨基酸构成无显着差异（p>0.05）。6.非复发组在移植后第二个月的优势克隆较复发组使用更多TRBV2、TRBV12-3和TRBJ1-1、TRBJ1-5（p<0.01）,D片段无显着差异;非复发组TCRβ链CDR3氨基酸构成中有更多的甘氨酸和更少的丙氨酸（p<0.05）。7.患者间Gv L相关TCR克隆存在共有基序,如NAGE、SYTT,且这些特异性相似的Gv L相关克隆更倾向于供者HLA限制性,更广泛但相对稍弱的扩增。结论:1.allo-HSCT后早期T细胞均来自于移植物中的供者成熟T淋巴细胞,外周血中这些T细胞的多样性不断下降,克隆性不断上升。2.allo-HSCT后第一个月T细胞扩增主要是内稳态驱动,与供受者之间HLA相合程度相关,第二个月扩增以抗原驱动为主,与复发密切相关,与Gv HD、病毒激活均无关。3.TCRI200bc≥1.0的患者在移植1年内不会复发,且有更高的1年期生存率,提示TCRI200bc≥1.0可作为量化Gv L效应是否足以阻止患者在1年内复发的指标。4.移植后Gv L相关的优势克隆更倾向于使用TRBV2、TRBV12-3和TRBJ1-1、TRBJ1-5等片段,在患者间存在共性,有共有基序,更倾向于供者HLA提呈抗原,基于更广泛且稍弱的方式产生免疫效应。
杨隽[6]（2020）在《低剂量ATG联合低剂量PTCy预防GvHD的研究》文中指出背景:目前常用的单倍体外周血干细胞移植（Haplo-PBSCT）GvHD预防方案包括以4天ATG为基础和以PTCy方案为基础的（移植后2天CTX）预防方案,移植后a GvHD的发生率仍在40%左右;HLA相合无关供体（URD）移植最常用的是以ATG为基础的预防方案,但移植后a GvHD发生率在24%-30%之间。因此有必要设计新的GvHD预防方案。目的:评价低剂量ATG（5 mg/kg）联合移植后低剂量PTCy（50mg/kg）（低剂量ATG/PTCy）预防异基因外周血干细胞移植（Allo-PBSCT）GvHD疗效和安全性。方法:Haplo-和URD-（包括8-9/10相合血缘）PBSCT均采用低剂量ATG/PTCy方案联合钙调素抑制剂、霉酚酸预防GvHD。Haplo-和URD-PBSCT各入组32例患者,年龄大于55岁的患者采用减低强度预处理（RIC）,余均采用清髓性预处理（MAC）,观察移植后急慢性GvHD、免疫重建、复发及生存情况。同时比较分析Haplo-PBSCT中,31例使用低剂量ATG/PTCy预防与36例既往用ATG为基础方案预防患者移植后急慢性GvHD及生存情况。结果:单倍体移植前瞻性研究:100天内II-IV度a GvHD的发生率为19.4%（95%CI,5.5-33.3%）,III-IV度a GvHD发生率为6.9%（95%CI 0-16.3%）。1年内c GvHD的发生率为18.8%（95%CI,3.9%-33.7%）,NRM为9.4%,180天内CMV和EBV再激活率分别为37.5%（95%CI,19.8%-55.2%）和40.6%（95%CI,22.6%-58.6%）。1年累计RI为25.1%（95%CI,7.3%-42.9%）,DFS和OS分别59%（95%CI,33.3%-84.7%）和78.4%（95%CI,63%-93.8%）。单倍体移植回顾性比较分析:低剂量ATG/PTCy组180天内II-IV度a GvHD和1年内中重度c GvHD发生率显着低于标准剂量ATG组（17.0%vs 40.2%P=0.042;11.2%vs 40.1%,P=0.029）。低剂量ATG/PTCy组1年NRM显着低于ATG组（12.9%vs 36.2%;P=0.038）。CMV和EBV病毒再激活率低剂量ATG/PTCy组与标准剂量ATG组相比有较强的下降趋势（41.9%vs 63.8%,P=0.072;45.2%vs 66.7%,P=0.076）。低剂量ATG/PTCy组移植后1年RI高于标准剂量ATG组（22.8%vs 8.7%,P=0.042）。1年LFS和OS两组无显着差异（67.0%vs 59.2%P=0.540;74.9%vs 59.4%P=0.255）。HLA相合移植前瞻性研究（URD）:100天内II-IV度a GvHD发生率为3.1%（0-6.2%）;中位随访6（0.5-16）月,2例轻度皮肤c GvHD。1年内NRM为12.5%,1年累计RI 21.1%（95%CI,11.1%-30.7%）,1年DFS和OS分别78.8%（95%CI,71%-86.6%）和86.3%（95%CI,79.9%-92.7%）。结论:低剂量ATG/PTCy可以有效预防Haplo-和URD-（包括8-9/10相合血缘）PBSCT后急慢性GvHD,未见复发率增加,值得进一步研究。
毛何晴[7]（2020）在《单倍体异基因造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征》文中研究指明目的:为了解单倍体异基因造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome,MDS）的疗效。方法:回顾性分析2015年6月至2019年6月期间进行单倍体外周血异基因造血干细胞移植治疗的MDS患者资料。结果:他们的中位年龄33岁（25～45岁）,男性3例,女性2例。根据世界卫生组织（World Health Organization,WHO）MDS分型标准（2008年）进行分类,难治性贫血伴多系异常（Refractory cytopenia with multilineage dysplasia,RCMD）占2例,难治性贫血伴原始细胞增多-1（Refractory anemia with excess blasts,RAEB-1）占2例,RAEB-2占1例。所有患者均进行染色体检查,有1例染色体核型表达异常,为-7染色体,剩下为正常核型。所有患者移植前均未进行化疗。患者自确诊为骨髓增生异常综合征后距离进行移植术的中位时间为3（1-37）个月。按MDS国际预后积分系统（Intemational Prognostic Scoring System,IPSS）评分,3例患者为中危-1（均有输血依赖）,2例患者为高危。移植后有4例患者中性粒细胞植入,中性粒细胞绝对值（Absolute neutrophil count,ANC）≥0.5×109/L的中位时间为17（14-27）天;有3例患者血小板植入,血小板≥20×109/L的中位时间为20（11-23）天。1例患者发生Ⅲ度急性移植物抗宿主病（acute Graft versus host disease,a GVHD）,1例为慢性移植物抗宿主病（chronic Graft versus host disease,c GVHD）。有1例患者移植后早期死亡,考虑死因为肝静脉血栓。4例患者存活超过100天,其中有1例患者发生肾脏慢性移植物抗宿主病,最终死于多脏器衰竭。截止至随访时间结束时5例患者有3例无病生存,无病生存率及总生存率为60%,无病存活时间为7.2～16.9个月。结论:由此可见,对于年轻的中、高危的骨髓增生异常综合征患者采用亲缘单倍体移植治疗可取得良好的治疗效果。
魏元凤[8]（2020）在《重型再生障碍性贫血一线治疗的临床研究》文中研究指明背景:重型再生障碍性贫血（SAA）,简称重型再障,目前的一线治疗方案为强化免疫抑制治疗（IST）和同胞全合移植（MSD-HSCT）治疗,国内外文献报道同胞全合移植（MSD-HSCT）和IST的总体有效率和总体生存率相当。近年来,无关供者移植及单倍体移植发展迅速,有研究显示无关供者移植及单倍体移植作为SAA一线治疗方案时疗效与MSD-HSCT相似,优于IST。但无关供者移植及单倍体移植是否可以作为缺少同胞全相合供者的SAA患者的一线治疗方案,目前未达成共识。目的:探讨强化免疫抑制治疗和异基因造血干细胞移植治疗SAA的疗效。方法:回顾性分析2012年1月1日至2019年5月15日在我院行IST和allo-HSCT的19例SAA患者的临床资料,其中IST组7例,中位年龄30（19-67）岁,7例患者在抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白输注结束后的第一天均输注非血缘脐血;allo-HSCT组12例,中位年龄38.5（4-49）岁,其中同胞全合移植7例,单倍体移植4例,无关供者移植1例。4例单倍体移植患者及同胞全合移植中2例年龄大于40岁的患者均联合非血缘脐血输注。结果:（1）allo-HSCT组:所有患者移植后均获得造血重建,粒系>0.5×109/L的中位时间为移植后10.5（9-18）d,血小板>20×109/L的中位时间为移植后15.5（8-39）d,网织红>30×109/L的中位时间为移植后17（11-35）d;IST组:2例早期死亡,5例治疗有效。治疗有效的患者中性粒细胞及血小板计数恢复到和移植植入相同水平的中位时间41（9-80）d、157（61-400）d。两组造血功能恢复时间有统计学意义（P<0.05）。（2）allo-HSCT组和IST组3个月有效率分别为83.3%、57.1%（P>0.05）,12个月的完全缓解率分别为50%,28.6%（P>0.05）。（3）至随访终点,1例患者失访,可随访的18例患者中位随访21（2.1-91.2）个月,总体生存率（OS）达66.7%;allo-HSCT组OS为63.6%（其中MSD-HSCT组为100%,haplo-HSCT组为0%）,IST组OS为71.4%,allo-HSCT组和IST组、MSD-HSCT组和IST组之间总体生存率差异均无统计学意义（P>0.05）。结论:MSD-HSCT是治愈SAA的首选方法,年龄大于40岁的患者在同胞相合移植中加入第三方脐血,植入快,移植物抗宿主病发生率低,可获得长期生存。短期内如果能找到人白细胞抗原（HLA）高度相合的无关供者,那么无关供者移植也可以作为SAA的一线治疗方案。缺少HLA全合供者时,应选择IST治疗,疗效优于单倍体移植。
王静[9]（2019）在《单倍体相合外周血造血干细胞移植治疗恶性血液病的预后研究》文中提出引言异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）已经成为中高危恶性血液病初次诱导缓解后的首选治疗方案,单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）因为供者来源广泛又易于获得,在临床应用越来越广泛。Haplo-HSCT国内常用的是非体外去除T淋巴细胞移植模式,采用“GIAC”体系,应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员的供者骨髓或外周血干细胞移植物联合抗胸腺细胞球蛋白（ATG）,诱导患者体内免疫耐受,降低了感染率及移植后移植物抗宿主病（GVHD）的发生率,造血及免疫重建时间缩短,无病生存率提高,复发率降低。本研究对在郑州大学第一附属医院造血干细胞移植中心接受外周血造血干细胞移植（PBSCT）的恶性血液病患者进行了回顾性总结,比较分析haplo-PBSCT与同胞全相合PBSCT移植后的疗效、细胞重建规律、GVHD及其他并发症的发生率,分析影响haplo-PBSCT预后的危险因素。资料和方法患者资料:2011年4月至2018年8月行外周血造血干细胞移植的176例恶性血液病患者,其中同胞全相合PBSCT 78例,haplo-PBSCT 98例。全相合移植组年龄高于单倍体移植组（p=0.001）,男性比例低（p=0.025）。两组疾病分布、移植前疾病缓解状态基本一致。全相合PBSCT采用改良BuCy方案,haplo-PBSCT采用改良BuCy+ATG方案,CsA+MMF+短程MTX三联预防移植物抗宿主病。结果176例患者中位随访时间为314（36-1810）天,haplo-PBSCT患者1年和3年累积总生存（OS）率低于全相合PBSCT患者,分别为[（49.2±5.7）%对（73.5±5.3）%,p<0.001;（39.1±6.1）%对（61.8±6.0）%,p=0.001]。haplo-PBSCT患者1年累积复发率高于全相合PBSCT患者[（35.7±6.2）%对（17.4±4.6）%,p=0.004],两组患者累积无病生存（DFS）率和累积非复发死亡（NRM）率差异均无统计学意义。造血重建情况:所有患者粒系均成功植活,两组患者在中性粒细胞植入、血小板植入及红系植入方面差异均无统计学意义。移植后（0-100）天haplo-PBSCT患者血小板输注量高于全相合PBSCT患者[10（2-57）U对6（1-27）U,p=0.000],两组患者红细胞输注方面差异无统计学意义。GVHD发生情况:haplo-PBSCT患者aGVHD累积发生率高于全相合PBSCT患者（53.1%对23.1%,p<0.001）,但两组间Ⅲ-Ⅳ度aGVHD的累积发生率差异并无统计学意义（9.8%比3.8%,p=0.181）。巨细胞病毒（CMV）感染情况:haplo-PBSCT患者CMV感染累积发生率高于全相合PBSCT患者[67.3%比31.3%,p=0.000],CMV感染发生时间早于全相合PBSCT患者,p=0.004。haplo-PBSCT预后危险因素分析:1、与标危组相比,高危组累积OS率、DFS率降低,复发率增高,p值分别为0.041、0.045和0.002;2、与无或轻度aGVHD的患者相比,发生Ⅲ-Ⅳ度aGVHD的患者累积OS率、DFS率降低,累积NRM率增高,p值分别为0.000、0.000和0.000;3、+60d血小板计数<50×109/L的患者与血小板计数≥50×109/L患者相比,累积OS率、DFS率降低、累积NRM率增高,p值分别为0.049、0.032和0.007;4、移植后前100天内红细胞输注量≥6U的患者与红细胞输注量<6U的患者相比,累积NRM率增高,p=0.040;5、EBV再激活患者与无EBV再激活患者相比累积OS率、DFS率降低、累积NRM率增高,p值分别为0.006、0.009和0.017。多因素分析显示疾病高危状态是影响OS、DFS和RR的独立危险因素,Ⅲ-Ⅳ度急性GVHD是影响NRM的独立危险因素。在生存超过60天的92例haplo-PBSCT患者中,+60天外周血中性粒细胞中位值为2.5（0.2-14.7）×109/L,血红蛋白中位值为98.5（49-143）g/L,血小板中位值为56.5（7-259）×109/L。血小板恢复不良（30≤PLT<80×109/L）的发生率明显高于中性粒细胞减少（ANC<1.5×109/L）和血红蛋白减少（Hb<80g/L）（48.9%对21.7%,p<0.001;48.9%对 22.8%,p<0.001）。+60天和+100天时血小板减少（PLT≤29×109/L）发生率分别为23.9%和17.3%。与血小板恢复不良组和血小板恢复组相比,+60天血小板减少组累积OS率和DFS率降低,累积NRM率增高,+100天血小板减少组累积OS率降低,累积NRM率增高,多因素分析Ⅲ-Ⅳ度aGVHD会增加+60天继发性血小板减少的发生风险,HR=4.53,95%CI:1.21-17.02,p=0.025。多因素分析显示+60天PLT≤29×109/L是NRM率增高的独立危险因素,p=0.012,疾病高危状态是RR增高的独立危险因素,p=0.012,+60天PLT≤29×109/L与疾病高危状态是OS率和DFS率下降的危险因素。结论1相比同胞全相合PBSCT,Haplo-PBSCT后累积OS率下降,1年累积复发率增高,但累积DFS率及NRM率差异无统计学意义,CMV感染率和aGVHD发病率增高,但Ⅲ-Ⅳ度aGVHD的累积发生率并未增高。2 Haplo-PBSCT后血小板减少及血小板恢复不良的发病率较高,+60天PLT≤29× 109/L是NRM率增高的独立危险因素,是OS率和DFS率下降的危险因素。Ⅲ-Ⅳ度aGVHD是继发性血小板减少的独立危险因素。3移植前疾病高危状态是RR增高的独立危险因素,是OS率和DFS率下降的危险因素。
谈捷[10]（2019）在《成人急性白血病患者异基因造血干细胞移植后无移植物抗宿主病无复发生存的预后因素分析》文中研究表明背景及目的异基因造血干细胞移植是治愈成人急性白血病的重要方法。移植的结局通常由两类关键因素决定:复发相关死亡率和移植相关致病率或致死率。尽管移植领域已经取得了很多进步,但是目前仍然很难同时降低上述两类风险。因此,评价造血干细胞移植时需要同时关注治疗相关死亡率或复发的风险。为了解决这个问题,近期有学者提出了无移植物抗宿主病无复发生存（GRFS）这一复合终点。GRFS事件包括3-4度的急性移植物抗宿主病（GVHD）,需要系统治疗的慢性GVHD,复发和死亡。为了进一步了解成人急性白血病患者的各种临床因素对移植后GRFS的影响,我们回顾性研究了接受异基因移植的312名成人白血病患者,进而分析造血干细胞移植后1年及2年的总体GRFS、无病生存率（DFS）及总生存率（OS）。目的是探索能够影响成人急性白血病患者接受造血干细胞移植后GRFS的临床因素,从而获得优化移植策略的方向。方法我们回顾性分析了2008年3月至2014年10月间连续在我中心接受异基因移植的成人白血病患者312例。所有患者常规随访至2016年10月。临床资料包括患者年龄、性别、诊断、疾病状态、预处理方案、供者类型及其他临床特征和并发症。进展期白血病定义为移植前疾病状态为非缓解。GRFS记录为在移植后的12或24个月内首次发生的任一 GRFS事件。我们探索了各种临床因素对移植后1年和2年GRFS的影响。供者类型包括全相合同胞供者（MSD）,相合非亲缘供者（MUD）和单倍体亲属供者（HRD）。预处理方案分别是白消安（Bu）+氟达拉滨（Flu）,Bu+环磷酰胺（Cy）,全身辐照（TBI）+Cy,TBI+Cy+依托泊苷（VP16）和Flu+阿糖胞苷+TBI+Cy+VP16。GVHD预防方案为环孢素A（CsA）或CsA+甲氨蝶呤（MTX）用于MSD移植患者,CsA+MTX+抗胸腺球蛋白（ATG）±霉酚酸酯（MMF）用于MUD或HRD移植患者。进展期白血病或微小残留阳性的患者在移植后未发生2度及以上急性GVHD时给予供者淋巴细胞输注（DLI）治疗。为了预防复发,无论MRD是否为阳性,部分进展期白血病患者至少接受1次经动员的DLI,是否继续输注取决于MRD及GVHD状态。一旦出现GVHD则停用DLI。OS、DFS及GRFS由寿命表法计算,单因素分析中各种因素对1年及2年GRFS的影响由K-M法评估,其GRFS曲线的差别有log-rank法界定。Cox 比例风险模型用于计算各种临床因素对1年及2年GRFS的独立影响。进展期白血病患者的亚组分析用相似的方法进行。显着性差异的阈值设置为p=0.05。SPSS18软件用于完成所有的统计分析。结果1.基本情况:共回顾性分析了312例急性白血病患者,中位年龄30（18-61）岁,其中供者类型为HRD占24.0%、MSD占44.6%、MUD占31.4%。1年及2年的GRFS分别为54.8%及51.5%,DFS分别为66.0%及62.5%,OS分别为70.1%及65.0%。2.GRFS的预后因素:在多元分析中,对1年及2年GRFS有显着性影响的临床因素有供者及患者的年龄,疾病诊断和状态。未缓解的患者移植后GRFS显着劣于完全缓解者。急性双表型白血病患者接受移植其GRFS风险接近3倍于慢性粒细胞白血病急变期的患者。预处理强度对1年及2年GRFS没有显着影响。3.进展期白血病的亚组分析:共有79例进展期白血病患者纳入分析,1年及2年的GRFS分别为25.3%及23.8%,DFS分别为36.7%及33.9%,OS分别为40.5%及34.9%。多元回归分析表明供者类型、疾病诊断和DLI可独立影响GRFS。结论:1.影响GRFS的临床因素有供者及患者的年龄、原发病类型及状态。HRD移植后GRFS和MSD及MUD移植相当。2.进展期白血病的亚组分析表明预防性DLI有助于改善GRFS。HRD移植后GRFS优于MSD及MUD移植,提示HRD可能在保持不增加GVHD风险的同时有着更强的移植物抗白血病作用。
二、供者动员后造血干细胞输注在非清髓异基因造血干细胞移植中的应用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、供者动员后造血干细胞输注在非清髓异基因造血干细胞移植中的应用（论文提纲范文）
（1）阻断CXCR4对移植物抗白血病效应与移植物抗宿主病影响的研究（论文提纲范文）
| 前言 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 趋化因子及其受体 |
| 1.2 趋化因子CXCL12及其受体CXCR4 |
| 1.2.1 CXCL12/CXCR4概述 |
| 1.2.2 CXCL12/CXCR4在生理过程与病理状态中的作用 |
| 1.3 CXCR4在急性髓系白血病中的研究进展 |
| 1.3.1 CXCR4在AML细胞向骨髓归巢及定居中的作用 |
| 1.3.2 AML细胞CXCR4的表达与调控 |
| 1.3.3 CXCR4表达与AML患者临床特征及预后的关系 |
| 1.3.4 CXCR4作为AML治疗靶点的研究进展 |
| 1.4 CXCR4在急性淋巴细胞白血病中的研究进展 |
| 1.4.1 CXCR4在ALL病理机制中的作用 |
| 1.4.2 ALL细胞CXCR4的表达与调控 |
| 1.4.3 CXCR4与ALL细胞髓外浸润 |
| 1.4.4 CXCR4在ALL中的预后意义 |
| 1.4.5 CXCR4作为ALL治疗靶点的研究进展 |
| 1.5 CXCL12/CXCR4在造血干细胞移植中的研究进展 |
| 1.5.1 阻断CXCR4在造血干细胞动员中的应用 |
| 1.5.1.1 阻断CXCR4与自体造血干细胞动员 |
| 1.5.1.2 阻断 CXCR4 与 allo-HCT 供者造血干细胞动员 |
| 1.5.1.3 其他阻断 CXCR4 的动员剂 |
| 1.5.2 阻断CXCR4在allo-HCT预处理中的应用 |
| 1.5.3 阻断CXCR4在allo-HCT后的应用 |
| 1.6 总结与展望 |
| 第2章 阻断CXCR4增强异基因淋巴细胞回输后移植物抗白血病效应 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 患者白血病样本与异基因淋巴细胞样本采集 |
| 2.2.2 实验动物 |
| 2.2.3 主要实验试剂、耗材与仪器 |
| 2.2.4 主要溶液配制 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 临床患者白血病细胞分离 |
| 2.3.2 患者来源异种移植模型(PDX)构建 |
| 2.3.3 异基因淋巴细胞分离与回输 |
| 2.3.4 AMD3100皮下注射 |
| 2.3.5 小鼠外周血细胞流式细胞仪检测 |
| 2.3.6 牺牲小鼠检测各脏器白血病细胞 |
| 2.3.7 统计学方法 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 本研究3例B-ALL患者临床特征 |
| 2.4.2 患者B-ALL细胞CXCR4表达及其体内动员反应 |
| 2.4.3 ALI来源的正常B细胞在PDX小鼠体内快速消失 |
| 2.4.4 ALI联合AMD3100可有效清除PDX小鼠骨髓白血病细胞 |
| 2.4.5 化疗预处理桥接ALI联合AMD3100可有效清除高白血病负荷PDX模型小鼠骨髓白血病细胞 |
| 2.5 讨论 |
| 第3章 阻断CXCR4增强异基因造血干细胞移植后移植物抗白血病效应 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 实验细胞 |
| 3.2.2 实验动物 |
| 3.2.3 主要实验试剂、耗材与仪器 |
| 3.2.4 主要溶液配制 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 原代白血病小鼠的构建 |
| 3.3.2 小鼠allo-HCT |
| 3.3.3 AMD3100皮下注射 |
| 3.3.4 小鼠外周血白血病细胞的检测 |
| 3.3.5 受体小鼠各脏器流式检测 |
| 3.3.6 统计学方法 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 Notch1-T-ALL与MLL-AF9-AML细胞CXCR4表达与体内动员反应 |
| 3.4.2 AMD3100增强allo-HCT后GVL效应 |
| 3.4.3 AMD3100与allo-HCT后受体小鼠外周血供体T细胞扩增有关 |
| 3.4.4 AMD3100与allo-HCT后受体小鼠外周血供体CD8+记忆T细胞扩增有关 |
| 3.5 讨论 |
| 第4章 阻断CXCR4对移植物抗宿主病与供体造血细胞植入的影响 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料 |
| 4.2.1 实验细胞 |
| 4.2.2 实验动物 |
| 4.2.3 主要实验试剂、耗材与仪器 |
| 4.2.4 主要溶液配制 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 原代T-ALL种子小鼠的构建 |
| 4.3.2 流式染色检测调节性T细胞 |
| 4.3.3 小鼠异基因造血干细胞移植 |
| 4.3.4 AMD3100皮下注射 |
| 4.3.5 小鼠急性与慢性GVHD模型的评估 |
| 4.3.6 小鼠活体骨髓穿刺 |
| 4.3.7 组织病理检测 |
| 4.3.8 小鼠外周血白血病细胞的检测 |
| 4.3.9 受体小鼠各脏器流式检测 |
| 4.3.10 统计学方法 |
| 4.4 实验结果 |
| 4.4.1 小鼠骨髓免疫细胞CXCR4的表达及其对AMD3100的动员反应 |
| 4.4.2 AMD3100对allo-HCT后急性GVHD的影响 |
| 4.4.3 AMD3100对allo-HCT后慢性GVHD的影响 |
| 4.4.4 AMD3100对allo-HCT后供体细胞植入的影响 |
| 4.5 讨论 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在校期间的学术业绩 |
| 致谢 |
（2）单倍型移植在急性白血病应用的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 单倍型移植和亲缘全相合移植在高危AML疗效比较的多中心前瞻性研究 |
| 1. 病人特点及研究方法 |
| 2. 结果 |
| 3. 讨论 |
| 4. 结论 |
| 第二部分 单倍型移植和亲缘全相合移植在难治急性白血病患者的疗效比较 |
| 1. 病人特点及研究方法 |
| 2. 结果 |
| 3. 讨论 |
| 4. 结论 |
| 第三部分 两种不同ATG剂量在单倍型移植中的疗效比较 |
| 1. 病人特点及研究方法 |
| 2. 结果 |
| 3. 讨论 |
| 4. 结论 |
| 参考文献 |
| 缩略词中英文对照表 |
| 博士研究生期间主要工作 |
| 致谢 |
（3）单倍体造血干细胞移植及同基因造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血的临床研究（论文提纲范文）
| 第一部分 单倍体造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血疗效分析 |
| 中文摘要1 |
| ABSTRACT1 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 影响疗效的相关因素分析 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 同基因造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血 |
| 中文摘要2 |
| ABSTRACT2 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 文献综述 重型再生障碍性贫血的异基因造血干细胞移植治疗 |
| 参考文献 |
| 附录一 缩略词表 |
| 附录二 攻读学位期间发表的文章题录 |
| 致谢和憧憬 |
（4）异基因造血干细胞移植治疗输血依赖性非重型再生障碍性贫血24例临床观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩写 |
| 前言 |
| 病例与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 后置环磷酰胺在异基因造血干细胞移植中的应用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（5）Allo-HSCT后早期TCR组库特征与动态演变规律的研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 研究背景 |
| 1.1 造血干细胞移植 |
| 1.1.1 造血干细胞移植的发展过程 |
| 1.1.2 造血干细胞移植的分类 |
| 1.1.3 造血干细胞移植的过程 |
| 1.1.4 造血干细胞采集物的成分 |
| 1.1.5 造血干细胞移植后的主要并发症 |
| 1.2 移植后免疫重建 |
| 1.2.1 allo-HSCT后免疫细胞数量和功能重建 |
| 1.2.2 allo-HSCT后患者T细胞来源和重建 |
| 1.2.3 allo-HSCT后抗原提呈与识别 |
| 1.3 TCR免疫组库 |
| 1.3.1 TCR |
| 1.3.2 T细胞免疫组库 |
| 1.3.3 下一代测序技术 |
| 1.3.4 相关研究进展 |
| 1.4 本研究的主要目的和研究思路 |
| 第二章 实验与数据可靠性分析 |
| 2.1 实验流程和伦理申报 |
| 2.1.1 实验流程图 |
| 2.1.2 伦理申报 |
| 2.1.3 临床试验注册 |
| 2.2 提取单个核细胞RNA |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 实验方法 |
| 2.2.3 实验注意事项 |
| 2.3 免疫组库高通量测序 |
| 2.3.1 测序的流程 |
| 2.3.2 TCR免疫组库高通量测序 |
| 2.4 测序数据规律分析 |
| 2.4.1 测序数据重复性 |
| 2.4.2 测序数据代表性 |
| 2.4.3 测序数据偏倚 |
| 第三章 新指数的设计与特点 |
| 3.1 新指数的设计 |
| 3.1.1 本研究的指导思想 |
| 3.1.2 数据结构 |
| 3.1.3 新指数的设计过程 |
| 3.2 新指数的特点 |
| 3.2.1 新指数的特征 |
| 3.2.2 新指数的优缺点 |
| 3.2.3 应用新指数的注意事项 |
| 3.3 新指数与常用指数对比 |
| 3.3.1 分析免疫组库的常用指数 |
| 3.3.2 新指数与传统常用指数对比 |
| 第四章 结果分析与讨论 |
| 4.1 移植后早期TCR组库特征 |
| 4.1.1 统计分析方法 |
| 4.1.2 患者的临床数据 |
| 4.1.3 患者的测序数据 |
| 4.1.4 移植后TCR免疫组库多样性和克隆性变化趋势 |
| 4.1.5 讨论 |
| 4.2 TCR组库动态变化与移植后主要并发症 |
| 4.2.1 移植后TCR组库中的主要克隆 |
| 4.2.2 移植后免疫组库不平行扩增与临床并发症的关系 |
| 4.2.3 VDJ片段使用率及氨基酸组成与临床并发症 |
| 4.2.4 讨论 |
| 4.3 GvL相关克隆共性分析 |
| 4.3.1 GvL相关克隆的共性分析 |
| 4.3.2 患者间共享特异性的GvL相关克隆特征 |
| 4.3.3 讨论 |
| 第五章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 作者在学期间取得的学术成果 |
| 主要简历 |
| 致谢 |
（6）低剂量ATG联合低剂量PTCy预防GvHD的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 符号说明 |
| 第一部分 低剂量抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合移植后低剂量环磷酰胺(PTCy)预防单倍体外周血造血干细胞联合脐血移植后移植物抗宿主病 |
| 绪论 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 低剂量抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合移植后低剂量环磷酰胺(PTCy)与标准剂量ATG预防单倍体外周血造血干细胞联合脐血移植移植物抗宿主病的回顾性研究 |
| 绪论 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三部分 低剂量抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合移植后低剂量环磷酰胺(PTCy)预防无关供体全相合外周血造血干细胞移植后移植物抗宿主病 |
| 绪论 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 全文小结 |
| 综述 移植后大剂量环磷酰胺(PTCy)预防异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 科研成果 |
（7）单倍体异基因造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩写 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 骨髓增生异常综合征的非清髓性预处理异基因造血干细胞移植及移植后自然杀伤细胞的恢复 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）重型再生障碍性贫血一线治疗的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 研究资料与方法 |
| 1 对象和方法 |
| 1.1 时间及地点 |
| 1.2 对象 |
| 1.3 方法 |
| 1.4 疗效标准 |
| 1.5 随访 |
| 1.6 主要观察指标 |
| 1.7 统计学分析 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简介及读研期间主要科研成果 |
| 致谢 |
（9）单倍体相合外周血造血干细胞移植治疗恶性血液病的预后研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 第一部分 单倍体相合外周血造血干细胞移植治疗恶性血液病的疗效和预后因素分析 |
| 1 引言 |
| 2 资料和方法 |
| 3 结果 |
| 4 单倍体相合外周血造血干细胞移植预后因素分析 |
| 5 讨论 |
| 6 结论 |
| 第二部分 单倍体相合外周血造血干细胞移植后血小板减少及预后意义 |
| 1 引言 |
| 2 资料和方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 单倍体相合造血干细胞移植治疗恶性血液病的研究进展 |
| 参考文献 |
| 在学期间发表学术论文 |
| 致谢 |
（10）成人急性白血病患者异基因造血干细胞移植后无移植物抗宿主病无复发生存的预后因素分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 病例和方法 |
| 2.1 病例资料 |
| 2.2 HLA配型和供者选择 |
| 2.3 干细胞来源 |
| 2.4 预处理方案 |
| 2.5 移植物抗宿主病的分级和防治 |
| 2.6 环孢素(CsA)减量及供者淋巴细胞输注(DLI) |
| 2.7 感染及并发症的预防 |
| 2.8 主要监测指标 |
| 2.9 评估指标和统计学方法 |
| 结果 |
| 3.0 一般特性 |
| 3.1 造血重建 |
| 3.2 EBV和CMV血症 |
| 3.3 预防性DLI |
| 3.4 GRFS、OS及DFS |
| 3.5 单因素分析中各种临床因素对GRFS的影响 |
| 3.6 多因素分析中各临床因素对GRFS的影响 |
| 3.7 对进展期白血病患者的亚组分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 英文缩略词表 |
| 致谢 |
四、供者动员后造血干细胞输注在非清髓异基因造血干细胞移植中的应用（论文参考文献）
- [1]阻断CXCR4对移植物抗白血病效应与移植物抗宿主病影响的研究[D]. 苏龙. 吉林大学, 2021(01)
- [2]单倍型移植在急性白血病应用的研究[D]. 于嗣俭. 南方医科大学, 2021
- [3]单倍体造血干细胞移植及同基因造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血的临床研究[D]. 张樱. 北京协和医学院, 2021(02)
- [4]异基因造血干细胞移植治疗输血依赖性非重型再生障碍性贫血24例临床观察[D]. 王博媛. 河北医科大学, 2021(02)
- [5]Allo-HSCT后早期TCR组库特征与动态演变规律的研究[D]. 郜小岳. 军事科学院, 2020(01)
- [6]低剂量ATG联合低剂量PTCy预防GvHD的研究[D]. 杨隽. 上海交通大学, 2020
- [7]单倍体异基因造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征[D]. 毛何晴. 河北医科大学, 2020(02)
- [8]重型再生障碍性贫血一线治疗的临床研究[D]. 魏元凤. 皖南医学院, 2020(01)
- [9]单倍体相合外周血造血干细胞移植治疗恶性血液病的预后研究[D]. 王静. 郑州大学, 2019(02)
- [10]成人急性白血病患者异基因造血干细胞移植后无移植物抗宿主病无复发生存的预后因素分析[D]. 谈捷. 南方医科大学, 2019(09)
标签：急性淋巴细胞性白血病论文; 造血干细胞移植论文; 急性髓性白血病论文; 慢性粒细胞白血病论文; 单倍体论文;